库欣病患者认知障碍的研究进展

毛伟玉，有 慧，幸 兵，朱惠娟，冯 逢

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1放射科 2神经外科 3内分泌科，北京 100730

·综 述·

库欣病患者认知障碍的研究进展

毛伟玉1，有 慧1，幸 兵2，朱惠娟3，冯 逢1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1放射科2神经外科3内分泌科，北京 100730

库欣病(CD)主要是由于垂体促肾上腺皮质激素腺瘤或增生引起促肾上腺皮质激素分泌过多而引起皮质醇病理性升高的一种少见疾病。除典型临床症状如满月脸、水牛背、向心性肥胖等，CD患者还会出现精神症状及认知功能的下降。本文主要阐述CD患者的认知状态概况、高皮质醇水平引起认知障碍可能的机制及影像学尤其是磁共振成像对CD患者认知功能的研究。

库欣病；认知障碍；发病机制；磁共振成像

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：735-738

库欣病(Cushing’s disease，CD)属于促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)依赖性库欣综合征(Cushing’s syndrome，CS)的常见类型，是由于垂体ACTH腺瘤或增生引起ACTH分泌过多，进而导致肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇而引起的一组症候群，又称为垂体性库欣综合征[1- 2]。除典型CS临床症状外，CD患者还常出现认知功能的异常。

临床基本概况

CD是临床罕见病，初诊发病率每年每百万1.2～2.4人，未治疗患者5年生存率仅为50%[3]，常见死亡原因包括高血压、糖尿病、心血管疾病、感染等。CD以垂体ACTH腺瘤最常见，占70%～80%，其中又以垂体微腺瘤最常见，占垂体ACTH腺瘤的80%左右。

典型CD患者表现为多系统异常，如满月脸、水牛背，向心性肥胖，皮肤瘀斑、紫纹，高血压、骨质疏松等，甚至还可以出现神经精神异常，如抑郁症、认知功能下降[2]。认知功能主要包括语言、学习和记忆等功能，CD患者语言功能比非语言功能更容易受到损伤[4]。Resmini等[5]对比性别、年龄及教育程度相匹配的33例CS患者及对照组，通过检测Rey词语学习测验和Rey-Osterrieth复杂图形测验，发现CS患者更易出现语言和视觉记忆功能障碍。

部分CD患者在垂体ACTH腺瘤切除、皮质醇水平恢复正常后，认知功能可改善或恢复。受试者的年龄可能是患者语言、记忆功能等恢复的一个重要因素。Hook等[6]随访27例CD患者垂体瘤切除术后3～18个月的认知功能恢复情况，采用Buschke选择性回忆测试量表评价患者语义回忆功能，发现CD患者语言功能及回忆功能恢复，但短暂注意力并没有恢复，且年轻人认知功能恢复较老年人迅速。虽然积极治愈后的CD患者皮质醇水平恢复正常，但也有结果显示患者仍有认知功能下降、记忆力障碍和执行力障碍等，表明早期高皮质醇血症对认知功能及中枢神经系统的损害可能是不可逆转的[7]。

CD患者高皮质醇水平引起认知障碍的机制

CD主要通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴引起肾上腺皮质分泌激素的异常。肾上腺皮质产生的糖皮质激素是一类甾体激素，包括皮质醇和皮质酮，在人类主要是皮质醇，皮质醇能调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，主要与其受体结合。皮质醇受体在全脑广泛存在，以海马区密度最高[8]。海马位于大脑颞叶，是边缘系统的一个重要结构，根据其组织学结构分为海马角(hippocampal angle，CA)和齿状回，根据CA不同的遗传学及形态学特征，将其分为CA1、CA2、CA3及CA4区。海马功能多种多样，最主要的功能是学习和记忆[9]。海马头(主要由CA1区折叠而成)在空间学习和记忆中发挥重要作用，海马体和海马尾通过负反馈机制调节下丘脑-垂体-肾上腺轴连接前额叶功能区，和外显记忆相关[10]。较高的皮质醇水平长期作用于大脑颞叶如海马等部位，引起学习、认知及记忆损害[11]。CD患者出现认知功能下降的机制尚不明确，皮质醇水平增高导致认知功能障碍的可能解释主要有以下几个方面。

葡萄糖利用减低 脑组织对缺氧缺血性改变非常敏感，高水平的皮质醇可以抑制脑组织对葡萄糖的摄取及利用。正电子发射断层成像显像显示CD患者出现广泛的全脑葡萄糖代谢减低[12]。

增强兴奋性氨基酸谷氨酸的作用 皮质醇能增加谷氨酸在海马突触的聚集[9]、增加CA3区谷氨酸的浓度[13]，而谷氨酸能引起细胞损伤，如果阻断谷氨酸的释放或降低谷氨酸受体的作用，就会预防或阻止由于过量皮质醇引起的海马树突的萎缩。

抑制神经元再生 有研究表明成人海马齿状回的神经元可再生，且再生神经元具有功能，参与学习与记忆的过程[14]。尽管所有的海马细胞均表达皮质醇受体，但是齿状回的颗粒细胞能更敏感地感受皮质醇水平的变化。过量皮质醇水平可能会抑制齿状回的神经再生，引起认知功能障碍。

抑制长时程增强 长时程增强是突触可塑性的一种形式，能够增强兴奋性突触信号传导过程。长时程增强最主要的作用是参与人类的学习和记忆功能。皮质醇能抑制长时程增强，损伤学习记忆功能[8]。

神经营养因子下调 脑内神经因子多种多样，和学习记忆及可塑性相关的主要有脑源性神经因子、神经生长因子、神经营养素3及神经营养素4/5，这些神经营养因子是糖皮质激素作用的重要靶点[15]。长期高水平皮质醇引起海马CA1区和CA3区脑内神经因子表达下降，出现学习和记忆功能降低。

CD患者认知功能的影像学

磁共振成像(magnetic resonance imagine，MRI)和正电子发射断层成像/CT目前是认知相关研究中应用最广泛的影像学技术。MRI具有高软组织分辨力的特点，不仅能提供解剖形态学信息，而且可以提供功能代谢信息，反映疾病状态下的病理生理改变。CD最常见影像学表现是垂体微腺瘤，T1加权成像多呈等或略低信号，T2加权成像多呈高或等信号，增强扫描后垂体呈明显均匀强化，而微腺瘤呈相对低信号，间接征象包括垂体上缘膨隆、垂体高度增高、垂体左右不对称、垂体柄受压移位及鞍底骨质受压变薄、凹陷等。CD头颅MRI除发现垂体ACTH腺瘤外，常出现全脑萎缩，尤以海马萎缩为主[16]。

体积测量法评价认知障碍与脑萎缩及海马萎缩的关系已应用于多种疾病的研究，如抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病等。对于CD患者的脑萎缩严重程度与认知的关系，目前研究较少，且主要是应用MRI简单径线测量或手工勾画感兴趣区测量体积的方法[17]。全脑体积及海马体积的测量方法早期是目测法，简单直观，但受个人经验影响较大，判断的一致性、准确性欠佳，不能进行定量评估。传统手工描绘感兴趣区域法测量海马体积，不同测量者之间的误差较大，且比较费时费力。

早期Starkman等[17]研究22例经蝶骨垂体微腺瘤切除术的CD患者，术后海马体积最高增加约10%。Toffanin等[13]研究表明经蝶骨病变切除术后双侧海马头体积增加，皮质醇对于海马不同部位损伤的敏感性和其特异性细胞结构相关，海马头兴奋性细胞较多而抑制性细胞较少，且CA1区神经元对缺血性损伤具有更高的敏感性，这可能和术后海马头体积增加的机制相关。

高水平皮质醇对全脑的影响并不仅限于海马，也会引起皮层及全脑萎缩[18]。Simmons等[19]回顾性分析63例CD患者显示，其与性别及年龄相匹配的正常对照组相比，更易出现脑萎缩。皮质醇对于大脑不同区域影响不同[16]，皮质醇可以引起海马和前额叶树突萎缩，却可促进杏仁核树突的生长。这可能表明皮质醇是以某种特定的方式对大脑特定区域产生影响。

近些年基于体素的形态测量学方法广泛应用于脑灰白质体积的测量[20]，已有学者将基于体素的形态测量学应用于长期缓解的CD患者全脑灰质体积变化的研究中，结果显示前扣带回灰质体积减少约14%，而小脑左后叶灰质体积增加约34%[21]。

除结构成像，目前已有多种功能磁共振技术应用于不同的引起认知功能下降的疾病的研究，如磁共振波谱、基于血氧水平依赖效应的脑功能性磁共振成像(functional MRI，fMRI)、扩散加权成像、扩散张量成像、动脉自旋标记脑灌注成像、静息态脑功能磁共振成像等。目前关于CD功能性磁共振成像研究较少。Khiat等[22]评价13例CS患者(7例垂体腺瘤和6例原发性肾上腺疾病)和40名正常对照组的脑代谢情况，CS患者额叶和丘脑胆碱及肌酸比值显著下降，但颞叶未见明显异常。继发于肾上腺疾病引起的CS患者丘脑区胆碱/肌酸下降程度最大，表明胆碱水平的量化有可能对评价高皮质醇血症患者的脑代谢有帮助。但反映神经元结构及功能完整性的标志物N-乙酰天门冬氨酸却未见明显下降。最近有研究者[23]首次对比22例治疗后长期缓解的CD患者和22名健康对照组，发现CD患者胼胝体、双侧扣带、双侧钩束部分各项异性值显著降低，表明其存在脑白质完整性损伤，但是二者海马扣带的部分各项异性值无差异。虽然关于CD患者认知功能评价的功能性成像研究较少，但上述功能磁共振技术在评价阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤等疾病引起的认知功能障碍方面已经得到广泛研究。例如，应用动脉自旋标记方法测量阿尔茨海默病患者脑血流量，发现其较正常人下降约40%，以楔前叶、后扣带回和顶叶皮层为著，同时脑血流量能早期敏感提示认知功能的下降[24]；Olde Dubbelink等[25]采用静息态fMRI方法发现帕金森病患者脑内多个区域功能连接降低，且随认知功能的下降3年后复查发现脑功能连接降低加重；创伤性脑损伤患者临床表现为认知障碍时在功能磁共振上也表现为白质纤维束完整性缺失及脑功能连接网络的异常[26]。多种功能磁共振方法对于认知功能评价所得到的研究成果，也有可能为CD患者认知障碍的脑功能研究提供较好的研究基础和参考价值。

综上，对于皮质醇如何引起CD患者认知功能障碍，机制尚不完全了解，其分子学机制也有待于进一步研究。皮质醇的过度分泌引起脑体积及脑功能异常，研究比较明确的是常引起海马萎缩，但对于脑内其他区域则研究较少。部分患者在垂体腺瘤切除及皮质醇水平恢复正常后，认知功能下降及脑体积减少有所好转。但也有研究表明这种损伤是不完全可逆的。除结构成像，尽管关于CD患者认知功能评价的功能性磁共振研究较少，但其研究前景非常广阔，并能为临床早期评价患者认知功能下降提供影像学依据。因此，更进一步地研究CD对大脑的影响及其机制对于有效制定应对策略非常必要。

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Advances in Evaluation of Cognitive Impairment in Patients with Cushing’s Disease

MAO Wei-yu1，YOU Hui1，XING Bing2，ZHU Hui-juan3，FENG Feng1

1Department of Radiology，2Department of Neurosurgery，3Department of Endocrinology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

FENG Feng Tel：010- 69155480，E-mail：cjr.fengfeng@vip.163.com

Cushing’s disease (CD) is a relatively rare disease，characterized by pathological hypercortisolism secondary to excessive adrenocorticotrophic hormone that is secreted by pituitary adrenocorticotrophic hormone adenoma or hyperplasia. In addition to the typical clinical symptoms such as moon face，buffalo hump，and central obesity，the CD patients may also experience mental disorders and cognitive dysfunction. This review mainly focuses on the cognitive state of CD patients，the mechanisms of cognitive impairment caused by high cortisol levels，and the imaging findings (especially magnetic resonance imaging) for the evaluation of cognitive functions.

Cushing’s disease；cognitive impairment；pathogenesis；magnetic resonance imaging

首都临床特色应用研究(Z151100004015099)Supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research(Z151100004015099)

冯 逢 电话：010- 69155480，电子邮件：cjr.fengfeng@vip.163.com

R445.2

A

1000- 503X(2016)06- 0735- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.019

2015- 12- 29)