rs2200733多态性与心房颤动的相关性研究

陆滔滔综述，唐惠芳审校

rs2200733多态性与心房颤动的相关性研究

陆滔滔综述，唐惠芳审校

心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，它的发病机制目前尚不完全清楚。近年来，越来越多的研究表明基因遗传因素在房颤的发病机制中发挥着重要作用。随着分子遗传学的不断发展，许多与房颤相关的染色体基因位点被定位了出来，4号染色体长臂2区5带（4q25）上的单核苷酸多态位点rs2200733就是其中重要的一员。研究表明，rs2200733多态性不仅与房颤的发生有显著相关性，而且与房颤并发的缺血性脑卒中、冠状动脉旁路移植术后房颤的发生、射频消融术及直流电复律后房颤的复发之间可能也存在相关性。

综述；心房颤动；rs2200733

心房颤动（房颤）的主要特征是心房极不规律地颤动，导致心房失去正常的有效收缩，其危害主要表现为血流动力学不稳定及血栓形成所导致的循环栓塞事件发生，尤其容易并发缺血性脑卒中。房颤的致病危险因素有很多，包括高龄、男性、高血压、糖尿病、心力衰竭、心肌病等，目前普遍认为多种机制与致病危险因素之间的相互作用是房颤的发生基础，并且大量研究业已证实了基因遗传因素在房颤发病机制中的重要作用，这也就说明了房颤具有遗传特性。房颤的遗传模式有两种［1］：一种是家族性房颤，它符合孟德尔单基因遗传模式；另一种是散发性房颤，它由遗传因素、非遗传因素共同起作用。临床上以散发性房颤更为多见，这类患者往往具有前述的房颤致病危险因素。研究人员利用连锁分析法、候选基因关联研究、全基因组关联研究等技术，发现了许多与房颤相关的单核苷酸多态性。单核甘酸多态性是指在染色体DNA序列中某个位点上单个核苷酸有变异性，同时一个群体中同一位点存在两种以上等位基因并且最低基因频率≥1%，即认为具有单核甘酸多态性［2］。单核甘酸多态性是目前学术界最为认可的研究遗传基因变异和疾病易患性之间相关性的遗传标记方法。rs2200733是4号染色体长臂2区5带（4q25）上的单核苷酸多态位点，有多项研究证实其与房颤的发生、发展有强相关性，现就rs2200733多态性与房颤的相关性研究进行综述。

1　rs2200733的基因学特点

rs2200733位于染色体4q25区域内含子中，它所在的连锁不平衡区域目前尚未发现有已知的功能性基因存在和表达。研究人员在rs2200733所在的连锁不平衡区域发现有一个可剪切的表达序列标签（ESTs）和两个单一外显子的ESTs，但遗憾的是，经过逆转录聚合酶链式反应发现在多种组织来源的cDNA文库中均未检测到这些ESTs的表达。rs2200733距离最近的PITX2基因150kb，该基因编码PITX2（同源构造域转录因子2），其已经成为房颤的重要候选基因。PITX2基因有4个 异构体：PITX2a、PITX2b、PITX2c、PITX2d，其中PITX2c是人类心脏表达的主要亚基。既往研究证实PITX2c突变可以引起钙离子连接蛋白、缝隙连接、紧密连接和离子通道发生改变，从而引发房颤；此外，PITX2基因还与心房肌延伸形成的肺静脉肌袖的发育相关，而来自肺静脉肌袖的触发活动对于房颤的发生和维持都起着决定性的作用，这就提示PITX2基因可能在房颤的发生中发挥重要作用［3］。李腾等［4］通过综合分析国内外多项关于PITX2基因与房颤的研究，明确证实PITX2基因可通过诱发致心律失常局灶起源点而引起房颤发生。然而，rs2200733突变是否影响PITX2基因表达、rs2200733突变如何影响PITX2基因表达以及PITX2基因表达差异导致房颤的确切机制还需要进一步研究。

2　rs2200733多态性与心房颤动

染色体4q25是房颤患者单核苷酸多态性的常见发生区域，在该基因座上已经发现了许多与房颤高度相关的单核苷酸多态位点，rs2200733便是其中一个重要的突变位点。2007 年Gudbjartsson 等［5］第一次应用全基因组关联研究在冰岛人群中发现了rs2200733和rs2220464这两个与房颤强相关的突变位点。随后该课题组进行了重复试验，亦证实了这种强相关性。Kalinderi等［6］运用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术对希腊人群中的167例房颤病例进行研究也证实rs2200733与房颤的发生之间存在相关性。值得一提的是，这些研究还发现基因遗传因素与年龄较小的房颤患者和孤立性房颤患者的发病有着更强的相关性。国内姜衡等［7］选取中国汉族中青年高血压患者进行研究rs2200733位点与房颤的关系发现，rs2200733位点多态性与这类人群的房颤发生之间存在相关性。关于rs2200733位点在人群中的基因型和等位基因分布，Viviani等［8］则在意大利人群中证实rs2200733T等位基因与房颤有着强相关性。此外，重庆医科大学的研究人员通过病例对照方法及基因分型研究发现，rs2200733位点在病例组中存在TT、CT、CC三种基因型；房颤组和对照组均以杂合子CT基因型为主，但两组间基因型分布频率有显著差异，他们因此推测CT基因型可能是房颤的遗传易感因素［9］。但是他们发现C、T等位基因频率在两组间的分布并无显著差异，这与Viviani等的研究结论不一致，可见，关于rs2200733位点等位基因分布的研究尚存在分歧，这可能与人群差异有关，但确切的结论还有待进一步研究。

3　rs2200733多态性与心房颤动并发的缺血性脑卒中

房颤患者血流动力学不稳定，容易并发缺血性脑卒中，因此在房颤患者中早期识别出易并发缺血性脑卒中的高风险人群显得非常重要。Gretarsdottir等［10］运用全基因组关联研究方法对来自冰岛的脑卒中患者和健康对照者进行基因分型比较研究，发现rs2200733和rs10033464与缺血性脑卒中具有显著相关性，并且与房颤并发的缺血性脑卒中有更强的相关性。随后他们将这一结果在另外两个大型的欧洲缺血性脑卒中试验中得到了验证。然而，Lemmens等［11］在一项针对欧洲人群的病例对照研究中得出结论：rs2200733和rs10033464与脑卒中的关联仅局限于心源性脑卒中。同样，Wnuk等［12］利用实时聚合酶链式反应技术对波兰心源性卒中患者进行rs2200733多态性分析也发现rs2200733多态性只与房颤并发的缺血性脑卒中有相关性。Rollo等［13］对高加索地区人群中房颤合并痴呆的患者进行研究发现，rs2200733与房颤并发的痴呆之间存在相关性，并且他们进一步推测rs2200733与无症状性脑缺血事件也相关。但值得注意的是，Shi等［14］在中国汉族人群中应用病例对照的方法研究rs2200733与房颤及缺血性脑卒中的相关性却并未发现rs2200733与缺血性脑卒中相关。至于，Gretarsdottir等之所以会得出rs2200733与缺血性脑卒中具有普遍相关性的结论，他们认为可能是因为这部分缺血性脑卒中患者本身就患有房颤，只是没有被诊断出来。也就是说，Gretarsdottir、Lemmens、Wnuk、Rollo等都认为rs2200733多态性与缺血性脑卒中有相关性，并且这种相关性是通过房颤介导的，而Shi等却认为rs2200733与缺血性脑卒中并不相关。未来如果能有更多的研究明确rs2200733多态性与房颤并发的缺血性脑卒中之间的相关性的话，利用基因测序技术筛查出房颤患者中易并发缺血性脑卒中的高风险人群将会变成可能，这将势必降低房颤患者发生缺血性脑卒中的风险。

4　rs2200733多态性与冠状动脉旁路移植术后心房颤动的发生

房颤是心脏手术后最常见的并发症，据估计其发病率为27%～40%［15］。冠状动脉旁路移植术后新发房颤的原因尚不明确，有研究证实高龄和糖尿病是其独立的危险因素［16］。此外，Body等［15］通过对两组心脏手术组患者进行研究发现，rs2200733多态性与冠状动脉旁路移植术后房颤的发生有关。他们推测这种相关性可能与rs2200733位点附近的PITX2基因和ENPEP基因有关。Virani等［17］随后在针对高加索地区房颤患者的研究中也得出了相同的结论。更值得一提的是，他们还发现rs2200733多态性还与冠状动脉旁路移植术远期死亡率有相关性，他们推测这可能是由rs2200733多态性所引发的房颤风险增加所导致的。这些研究结果说明rs2200733多态性可以预测冠状动脉旁路移植术后房颤的发生风险，进而可以预测冠状动脉旁路移植术的远期死亡率。据此，临床医生可以提前筛查出冠状动脉旁路移植术后房颤高发风险的患者，并对其加强监护、强化治疗，从而降低术后房颤的发生率及远期死亡率。

5　rs2200733多态性与射频消融术后、直流电复律后心房颤动的复发

射频消融术后房颤的复发一直是困扰临床医生的棘手问题，寻找到一种可以预测射频消融术后房颤复发风险的方法显得很有必要性。2010年，Husser等［18］首次报道了rs2200733、rs10033464与房颤射频消融术后复发有关，存在相关等位基因变异的患者晚期复发风险是无变异患者的4倍。Benjamin等［19］通过对范德比尔特注册表中的378例房颤射频消融术患者进行随访观察，也证实了rs2200733可以独立的预测术后房颤的复发。但是，Choi等［20］在韩国人群中选取1068例进行过射频消融术的房颤患者进行研究发现，rs2200733并不能预测射频消融术后房颤的复发；Roberts等［21］也证实rs2200733与心房扑动患者射频消融术后房颤的发生并不相关。由此可见，关于rs2200733多态性与射频消融术后房颤复发的研究存在不一致，具体原因尚不清楚，可能是因为rs2200733位点在不同种族的人群中存在多样性。而rs2200733位点变异如何导致射频消融术后房颤复发风险增加尚未明确，且射频消融术后房颤复发的机制亦未阐明，其可能不仅仅是肺静脉电传导的恢复，还可能与房颤的病因及心房重构有关［22］。因此，利用这些突变位点来预测房颤射频消融术的成功率还任重道远。

电复律也是临床上常用的房颤复律方式，有研究表明电复律与射频消融恢复窦律的远期疗效并无显著差异［23］。与射频消融术一样，直流电复律成功将房颤转为窦性心律后，也仍有部分患者有复发的可能。Parvez等［24］对208例经直流电复律成功转为窦律的持续性房颤患者进行随访，监测其房颤复发的情况，并对这些患者的rs2200733、rs10033464、rs7193343、rs13376333四个多态位点进行基因检测，从而首次证实rs2200733与直流电复律成功后房颤的复发之间存在相关性，可以将其作为直流电复律成功后房颤复发的独立预测因素。

6　结语

综上所述，rs2200733多态性不仅与房颤的发生有强相关性，而且还与房颤并发的缺血性脑卒中、冠状动脉旁路移植术后房颤的发生、射频消融术及直流电复律后房颤的复发之间存在相关性。单核苷酸多态性已经成为研究房颤发病机制新的导入点，这为研究房颤的发生、发展提供了新思路。随着分子遗传学的进一步发展，相关单核苷酸多态性与房颤相关性的确切机制将有望得以阐明，那么临床医生根据不同的单核苷酸多态性对房颤患者实施不同的个体化诊断和治疗将变得不再遥不可及。

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2015-12-17）

（编辑：漆利萍）

421001湖南省衡阳市，南华大学附属第一医院心血管内科

陆滔滔硕士研究生主要研究方向为心律失常领域Email：758380279@qq.com通讯作者：唐惠芳Email：1132226235@qq.com

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1000-3614（2016）08-0825-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.025