外周血端粒长度与非小细胞肺癌相关性的探讨

石万萍 李桂香



外周血端粒长度与非小细胞肺癌相关性的探讨

石万萍 李桂香※

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肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均踞首位。在我国，肺癌每年新发病例约为60万，死亡病例49万,且呈逐年升高趋势[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部肺癌总数的80%～85%，而早期非小细胞肺癌仅占肺癌病例的20%～30%，大约75%的非小细胞肺癌患者在确诊时已为Ⅲ～Ⅳ期，为晚期阶段，已无法行根治性手术治疗[2]，且大部分非小细胞肺癌对放化疗不敏感，治疗效果差，死亡率高；因此，肺癌的早期诊断、合理治疗是目前提高非小细胞肺癌生存率，减少死亡率的最有效措施。

随着基因工程、分子生物学的发展以及Q-PCR技术的不断改进，相对端粒长度的测定技术已逐步成熟，已广泛用于遗传学、老年病学等研究领域[3，4]。近年来，已有许多文献报道，端粒长度与非小细胞肺癌密切相关，是非小细胞肺癌早期诊断的生物标志物[5]，同时，外周血DNA相对端粒长度(relative telomere length，RTL)与NSCLC的预后息息相关。本文就外周血端粒长度与非小细胞肺癌的相关性做一简要综述。

1.端粒的概念

端粒是真核细胞染色体末端的一段特殊的DNA-蛋白质复合物，它主要由TTAGG反复串联而成，不同物种端粒的序列亦不同，其主要功能是保护染色体的完整性和稳定性，防止染色体发生丢失、重组、末端融合和被酶消化降解等[6]。随着机体年龄的不断增大，氧化应激、慢性炎症的反复刺激，端粒长度逐渐缩短[7，8]。端粒长度受特定的端粒酶保护，随着机体DNA端粒长度的不断缩短，端粒酶的活性逐渐增强[9]。大量研究表明：端粒长度与呼吸系统疾病、心血管疾病、代谢性疾病、老年性疾病、肿瘤等密切相关[7，10，11]。

2.相对端粒长度与NSCLC的诊断

在临床实践中，虽然已经有很多肿瘤标志物及精确的影像设备被用于临床(如SCC，CA125，CA153，CA199，CEA，AFP，PET-CT等)，肿瘤的早期诊断率逐年升高，但是肿瘤发生的机制极其复杂，机体各组织的敏感性和特异性不同，通过以上肿瘤标志物及精确的影像设备，大部分NSCLC仍无法早期诊断，大约70%的NSCLC患者在确诊时已处于晚期，失去了手术机会[12]，导致NSCLC的生存率降低，死亡率升高，所以发现一种无创或微创的诊疗手段对NSCLC的早期诊断、早期治疗以及预后及其重要，而外周血相对端粒长度的测定有望实现这一目标。

谭善娟等[5]用Q-PCR法检测145例肺癌患者、145例正常对照和145例焦炉工人外周血基因组DNA相对端粒长度，肺癌组端粒长度明显短于对照组、职业暴露组相对端粒长度明显短于肺癌组和对照组，随着端粒的缩短，肺癌的危险性增加，所以说外周血DNA相对端粒长度的缩短可能是肺癌早期形成过程中的一项重要的生物学标志物。闫振富等[13]等研究提示：端粒长度的缩短与NSCLC密切相关，同时与肺癌的临床分期有关，分期越晚，端粒长度缩短越明显，考虑外周血相对端粒长度与肺癌的病情进展有关，且各种病理类型之间端粒长度存在差异。

机体DNA的相对端粒长度受特定的端粒酶保护，随着端粒长度的逐渐缩短，端粒酶的活性逐渐增强。端粒酶的活性增强主要存在于大多数恶性肿瘤细胞中，而在正常体细胞中不存在，它是目前已知的最具广谱和肿瘤特异性的肿瘤标志物[14]。端粒酶活化阳性表达在肺部良性疾病患者及相应的肺周围正常组织中并不存在[15]。黄小琪等[15]通过对70例肺癌手术患者癌组织中的端粒酶活性检测，并与70例肺部良性疾病患者对照组进行比较，结果显示端粒酶活性在NSCLC患者的肺癌组织中明显表达,而在肺部良性病变组表达不明显，端粒酶活性检测对肺部良恶性疾病的鉴别具有重要意义。通过对外周血DNA相对端粒长度及端粒酶活性的检测是否能够早期发现非小细胞肺癌，早期治疗，从而提高非小细胞肺癌的早期诊断率，提高治愈率及无进展生存率，减少死亡率，还需大样本的观察、研究。

3.端粒长度与NSCLC的治疗

早期非小细胞肺癌的治疗以手术为主，Ⅰ期、Ⅱ期病例的5年生存率为40%，但是大部分NSCLC发现时已为晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，中晚期肺癌的治疗以同步放化疗为主，但是目前的治疗效果不尽如人意，晚期非小细胞肺癌的中位生存期仅为9个月，2年生存期为10%～15%，5年生存期为5%[16]。发现治疗NSCLC的新药物是当前肿瘤学研究的一个热点，易瑞沙、特罗凯、凯美纳等分子靶向药物的临床使用为NSCLC患者燃起了希望。研究发现：目前已用于临床的分子靶向药物仅对一些优势人群有效(如：亚裔、女性、不吸烟或少量吸烟、腺癌、低分化、EGFR突变人群[17])，而EGFR基因外显子19缺失和外显子21的L858突变是吉非替尼等分子靶向药物治疗有效的原因[18，19]，且在临床使用过程中，存在原发与继发耐药[20],冯连杰等报道，吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的客观缓解率仅为31%[21]。除少数优势人群外，对于大部分晚期非小细胞肺癌患者，分子靶向治疗有效率更低。

端粒与NSCLC的发生、发展密切相关，外周血相对端粒长度的测定或端粒酶活性过度表达可能成为非小细胞肺癌治疗的新靶点。通过有效机制延长端粒长度或增加机体端粒酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖，阻断肿瘤细胞的无序性生长[22]。外周血DNA端粒长度的缩短主要是通过氧化应激反应及降低端粒酶的活性来实现的，Ouellette等[23]曾提出，在肿瘤细胞株中，通过增加端粒酶的活性可以提高端粒的稳定性，从而减少凋亡及无序性生长。通过对人群端粒长度及端粒酶活性的研究，能否发现治疗非小细胞肺癌的新靶点或新方法，还有待进一步研究。

4.端粒长度与NSCLC的预后

端粒长度与非小细胞肺癌的预后是否相关，目前相关文献报道较少，Eric S.Kim，MD等[24]通过对432例早期(I期、II期)术后非小细胞肺癌随访61个月，发现151例(32%)患者复发，复发患者的相对端粒长度较未复发患者的相对端粒长度略长，其中在复发患者中女性、腺癌患者相对端粒长度表现更明显。对于晚期、术后或放化疗后复发的NSCLC患者可以通过辅助放化疗来提高无进展生存期及总生存期，提高生活质量，减少死亡率。通过对端粒长度的动态监测，可以将传统方法(包括手术、放化疗等)治疗后患者分为易复发组和不易复发组，对易复发的高危患者及时给予放化疗，减少复发及转移概率，提高疾病无进展生存期及总生存期；而对于不易复发患者，则不采用辅助放化疗，从而减少放化疗带来的毒副反应，也可以减少治疗费用，节约医疗成本，实现个体化精准治疗模式。

5.小结

端粒已成为遗传、衰老及肿瘤领域的研究热点，它与NSCLC的发生、发展、预后息息相关，随着荧光实时定量PCR(Q-PCR)技术的不断成熟，目前已可以通过Q-PCR方法对外周血DNA进行大批量端粒相对长度的检测[25]。通过对NSCLC高危人群RLT的监测可以早期发现肺癌患者，早期采用有效治疗措施，从而提高非小细胞肺癌的治愈率、生存率，减少死亡率。同时，通过对非小细胞肺癌患者相对端粒长度进行动态监测，可以预知病情转归，尽早给予辅助治疗，减少复发率及死亡率。

随着对端粒长度以及非小细胞肺癌发生机制的逐步深入研究，是否可以通过改变端粒长度或提高端粒酶的活性，对非小细胞肺癌进行有效治疗；同时，通过对端粒的研究，是否可以发现治疗非小细胞肺癌的新靶点、新思路，还有待我们进一步研究。

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石万萍，住院医师，在读硕士，研究方向：肿瘤放疗与化疗。

兰州大学第二医院 肿瘤内科 730000

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.05.035

2016-8-29

※为通讯作者