过度运动导致海马神经细胞损伤与凋亡研究进展

丁一张仲文谢岚艾华

1北京大学第三医院运动医学研究所（100191）2武警总医院骨软骨科（100039）

过度运动导致海马神经细胞损伤与凋亡研究进展

丁一1，2张仲文2谢岚1艾华1

1北京大学第三医院运动医学研究所（100191）2武警总医院骨软骨科（100039）

过度运动可导致机体多组织器官细胞发生损伤和病理性凋亡，威胁运动员和体育爱好者的健康。最新的研究发现，过度运动亦可导致大脑海马神经细胞的损伤和凋亡。过度运动引起的海马神经细胞损伤和凋亡的机制区别于其他组织器官，与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）过度激活导致的神经元兴奋性毒性损伤以及内质网过度应激有关。本文对过度运动导致的海马神经细胞损伤和凋亡的近期研究结果、机制和影响进行综述。

过度运动；海马；凋亡；突触可塑性；N-甲基-D-天冬氨酸受体

过度运动（excessive exercise）不利于机体健康。大运动量、高强度的运动可导致机体多组织、器官的细胞损伤和病理性凋亡，除了骨骼肌［1］和心肌细胞［2］之外，在非运动系统的肝细胞［3］、肾小管细胞［4］、淋巴细胞［5］中也发现了过度运动导致的损伤和凋亡。目前，关于过度运动导致的中枢神经系统（central nervous system，CNS）神经细胞损伤和凋亡的研究尚处于起步阶段，主要集中在海马。海马属于CNS中的边缘系统，掌管学习、记忆和情感等重要功能，其损伤和细胞过度凋亡带来的危害不容小觑。海马和皮层富含某些特殊受体，可能参与了过度运动导致的神经细胞损伤和凋亡。本文以海马为重点，汇总近期的研究成果，对过度运动导致的CNS神经细胞损伤和凋亡的可能机制与影响进行综述。

1　过度运动与海马

1.1过度运动

过度运动包含两方面定义：一是指运动负荷超过了人体的承受能力，机体在精神、能量方面过度消耗；二是指在正常情况时所能承受的运动量，当人体某些机能发生改变时，如连续大运动量训练后恢复手段无效、营养不良、情绪突变和思想波动等情况下，从正常负荷转变成超量负荷，从而使主动运动变为被动应激［6］，前者在日常生活中或体育训练中极为常见，后者见于持续疲劳训练时。可见，过度运动同饥饿、创伤等应激源一样，对人体来说是一种应激。虽然适度运动引发的是有益人体的良性应激，但超量运动可致机体过度应激，产生多系统损害，甚至导致过度训练综合征（overtraining syndrome，OTS）［7］，故过度运动是一种劣性应激。

1.2海马

海马是CNS中边缘系统的组成部分，是掌管学习记忆、行为和情绪的重要脑区，也是介导各种应激的重要中枢。海马的多种重要功能依赖于其丰富的受体。N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）是一种谷氨酸（glutamate，Glu）配体门控性Ca2+通道，也是CNS最重要的兴奋性受体之一。生理情况下，NMDAR的激活与海马的诸多功能，如学习、记忆等密切相关。但应激时可导致NMDAR的过度激活，使下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）兴奋，促进肾上腺皮质激素的分泌与释放。大量研究表明：给予NMDAR的激动剂，可以升高血中肾上腺皮质激素水平，其机制与兴奋HPA轴有关［8，9］。可见，海马NMDAR的过度激活是机体应激反应的核心环节之一。

1.3过度运动导致海马细胞损伤和凋亡

1.3.1过度运动导致海马神经元和胶质细胞损伤

过度运动可引起海马神经细胞组织学与超微结构的损伤性改变。国内一项研究显示，过度运动后可观察到海马神经元排列松散、紊乱、联络减少、核固缩等现象，同时，透射电镜下发现细胞核不规则、染色质聚集、线粒体肿胀和空泡，提示海马神经元损伤［10］。日本的一项研究也发现，高强度训练可使海马出现细胞核固缩、深染等现象，电镜下也可观察到损伤的线粒体，而中、低强度训练组未见异常［11］。2014年我们实验发现：一次力竭游泳可导致海马神经元突触可塑性受损，表现为突触数量减少、形态模糊和突触素（synaptophysin，SYP）免疫荧光强度减弱［12］。神经元的联络靠突触，突触可塑性直接反映了神经元的功能，突触可塑性的下降说明了过度运动可导致海马神经元的受损。此外，我们的研究尚发现一次力竭游泳还可导致海马星形胶质细胞的受损，表现为星形胶质细胞的活化与荧光信号的增强［12］，这正是CNS损伤中常见的病理改变［13］。

过度运动还可导致海马中多种与神经功能密切相关的蛋白分子异常表达。大强度训练可引发海马中脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表达的下调［10］。BDNF在神经元的分化、生长发育以及病理状态下的存活中发挥了重要作用。此外，过度训练还可导致海马神经元微管相关蛋白-2（microtuble associated protein-2，MAP-2）的低表达和热休克蛋白-70（heat shock protein-70，HSP-70）高表达［11］。MAP-2是一种细胞骨架蛋白，其在CNS中参与了突触生长、胞浆运输和神经元塑性等过程，与神经元突触可塑性密切相关。HSP-70是分子量为70KD的HSP，在应激状态下可明显升高，是内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的标志性分子［14］，而过强的ERS可激活下游分子，对细胞造成损伤甚至引发凋亡。我们前期的研究发现，一次力竭游泳运动即可导致海马SYP表达下降，同时出现海马单细胞内游离钙离子超载［12］。钙超载正是引发神经元损伤和凋亡的共同途径［15，16］。钙超载可影响内质网内稳态，从而产生ERS［17］，最终造成海马神经细胞的损伤。

1.3.2过度运动导致海马细胞过度凋亡

2011年Kerr和Swain报道了运动可导致海马细胞凋亡。他们的研究发现，在运动后24小时利用Western blotting的手段可检测到海马中的细胞凋亡蛋白酶caspase-3（中文全称：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3，cysteinyl aspartate specific proteinase 3，caspase-3）的激活，提示凋亡通路的激活［18］。随后的研究发现，中、高强度的急性力竭运动后，海马TUNEL染色均可发现显著的神经元凋亡，同时凋亡蛋白Bax/ Bcl-2比值升高，提示线粒体凋亡通路的激活［19］。我们也发现一次力竭游泳运动即可导致海马细胞内明显的钙超载，后者激活了ERS介导的凋亡通路和线粒体凋亡通路，最终导致海马细胞过度凋亡［12］。还有研究报道过度运动亦可导致皮层神经元的过度凋亡，表现为Bax阳性率升高而Bcl-2阳性率下降［20］。

病理状态下，过度运动亦可导致CNS的过度凋亡。在局灶性脑缺血的发病过程中，急性自由跑轮运动可扩大脑梗死区域面积，同时SYP表达下降［21］。在脑出血后进行运动干预发现，caspase-3的基因和蛋白表达水平较假手术组均有上调趋势，提示过度运动可加剧脑出血后的神经细胞凋亡［22］。

2　过度运动导致海马细胞损伤和凋亡的机制

无论是高强度、超负荷运动，还是病理状态时不恰当运动，对于机体来说都是过度运动。过度运动作为劣性应激源可刺激海马NMDAR过度激活，同时，过度运动引起的能量耗竭也可导致NMDAR的过度激活。NMDAR激活后可使Ca2+内流到细胞内，导致神经细胞损伤和凋亡，此过程被称为Glu的兴奋性毒性学说（excitotoxic of glutamate）［23］，被公认是导致CNS细胞损伤和凋亡的主要原因［15］。

2.1过度运动与海马NMDAR过度激活（Glu兴奋性毒性学说）

过度运动导致CNS细胞损伤和凋亡的机制不同于其他组织器官，其主要原因是NMDAR过度激活所导致的兴奋性神经毒性。海马因富含NMDAR，故被认为是CNS中对不良刺激最敏感的部位。

过度运动导致海马NMDAR过度激活的原因有两点：①过度运动同创伤、寒冷、压力都是经典的应激源，可导致机体发生应激反应，而海马正是应激反应的中枢，其核心环节即是NMDAR的激活。有文献报道，束缚应激等慢性应激可导致海马NMDAR过度激活［24，25］，创伤也可引发海马NMDAR过度激活，最终引发创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）［26］。因此，过度运动作为应激源也可引发海马NMDAR过度激活。②过度运动可导致CNS中ATP耗竭，神经元细胞膜上Na+-K+泵和Ca2+泵受损，使得Na+、Ca2+顺电化学梯度内流，导致神经元自发去极化，后者激活了神经细胞膜上的L型（电压依赖性）钙通道，轴浆内Ca2+浓度增高，促进了Glu等兴奋性神经递质释放。同时，突触前神经元和胶质细胞在ATP缺乏状态下对Glu的重摄取能力降低，最终导致Glu大量聚集而过度激活NMDAR。NMDAR激活后，Ca2+顺电-化学梯度大量进入到细胞内，导致海马细胞内钙超载［23］。这一病理生理过程被称为Glu的兴奋性毒性学说，是过度运动导致海马损伤和细胞凋亡的主要机制［27］。我们的研究发现，在过度运动的24小时后，海马细胞内存在着明显的钙超载，提示NMDAR的过度激活，而且检测到了海马细胞的凋亡，这与NMDAR激活所导致的迟发性神经元死亡（delayed neuronal death，DND）的时间相吻合［12，28］，更加说明了过度运动引发的NMDAR过度激活可能是导致海马细胞损伤和凋亡的首要原因。

2.2过度运动与海马神经细胞的内质网过度应激

过度运动可导致NMDAR过度激活和钙超载，后者是引发神经细胞损伤和凋亡的共同途径［15，16］。钙超载将影响内质网的内稳态，产生ERS［17］，进而导致细胞损伤甚至凋亡。有文献报道，寒冷暴露和束缚应激均可导致海马发生内质网过度应激，最终激活凋亡通路［29，30］。大量研究也证明过度运动可引起海马发生内质网过度应激［11，12，31，32］。

2.2.1内质网过度应激与海马细胞损伤

ERS是导致细胞损伤和凋亡的共同原因。HSP70是ERS的标志。正常状态下，HSP70在CNS中的表达极低，只有在病理因素的刺激下才会诱导HSP70的表达［33］。日本的一项研究发现，过度运动可引起海马HSP70高表达，海马神经元微观结构损伤和MAP-2表达下降［11］，提示过度运动可能通过ERS而导致海马细胞损伤。国内也陆续报道过一次力竭或过度训练后，海马组织出现显著的ERS［31，32］。我们的研究发现，一次力竭游泳后，海马单细胞内Ca2+浓度上升了110%，同时海马中属于ERS终末通路的磷酸化Jun氨基酸末端激酶（phospho-Junamino-terminal kinase，p-JNK）与C/ EBP同源蛋白（CCAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP）高表达，且海马中出现神经元突触损伤和星形胶质细胞活化受损的现象，提示过度运动可通过引发海马NMDAR激活和钙超载，而导致内质网过度应激，后者可能是海马神经细胞损伤的原因之一［12］。

ERS通路可偶联某些与细胞损伤相关的通路，从而导致细胞损伤。比如，ERS信号通路中的p-JNK和CHOP就是与炎症通路交叉的关键分子。内质网过度应激时，JNK被其上游的抑制物阻抗性酯酶-1（inositol requirement 1，IRE-1）激活后，自身磷酸化转变为有活性的p-JNK，可使转录因子激活蛋白1（activator protein 1，AP1）磷酸化激活［34］，同时IRE-1还可激活IκB激酶（IκB kinase，IKK），后者可使IκB磷酸化并释放出NF-κB。激活的AP1和NF-κB均是炎症反应相关基因的转录因子［35］，可大量促进炎症因子的表达，最终导致细胞损伤。此外，CHOP也可激活NF-κB，增加下游炎症因子如白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等的表达［36］。由此推断，内质网过度应激偶联激活的炎症反应可能是过度运动导致海马神经细胞损伤的原因之一。

2.2.2内质网过度应激与海马细胞凋亡

传统观念认为，不良因素导致神经元死亡的主要方式是坏死。但随着对神经元死亡的形态学、DNA含量及蛋白质合成等方面研究的深入，目前已证实神经细胞死亡其实是一个凋亡过程［37］。已知的凋亡通路包括：线粒体通路（内源性途径）、TNF/Fas-家族死亡受体通路（外源性途径）和ERS介导的凋亡通路。其中，前两条是经典凋亡通路。三条通路最终均通过激活caspase-3（共同通路）而导致细胞凋亡。继Kerr等2011年报道运动可通过上调海马caspase-3，激活凋亡共同通路［18］后，Li等也报告急性力竭运动引起海马Bax/ Bcl-2比值升高，提示线粒体凋亡通路的激活［19］。研究认为，凋亡最先起于内质网。ERS介导的凋亡通路是线粒体通路与核凋亡通路的上游通路，各种环境中的不良刺激通过ERS介导的凋亡通路，将前凋亡信号传递到线粒体通路和TNF/Fas-家族死亡受体通路，最终激活caspase-3（共同通路）而引发凋亡［38-41］。ERS介导的凋亡通路包含CHOP表达、JNK活化和caspase-12激活三种方式。CHOP参与调节下游凋亡相关基因的表达，从而引发细胞周期停滞和DNA损伤，最终导致细胞凋亡。JNK是信号转导蛋白家族一分子，被IRE-1激活后自身磷酸化为p-JNK，进而启动细胞凋亡［42］。CHOP和p-JNK均可以是激活线粒体凋亡通路的上游信号。CHOP激活线粒体凋亡通路的机制有以下几点：①上调促凋亡基因bim、bax/bax的表达［38］；②抑制抗凋亡基因bcl-2的表达［39］；③引起内质网膜上BAX/BAK构象改变，导致Ca2+外流到胞浆，激活线粒体凋亡通路；④帮助BAX转位到线粒体中［40］，导致线粒体PT孔（permeability transition pore）开放和细胞色素C的释放，而BAX转位到线粒体是线粒体凋亡通路的关键因素［41］。p-JNK激活线粒体凋亡通路的机制有：①激活cjun、c-Fos、EIK-1等转录因子，从而上调BIM、BID等促凋亡蛋白的表达；②通过磷酸化直接降低bcl-2家族的活性。此外，p-JNK激活的转录因子还能诱导FasL、TNF等配体蛋白的表达，从而激活TNF/Fas-家族死亡受体凋亡通路。caspase-12是内质网膜上特有的结构蛋白，ERS时caspase-12前体裂解活化，可激活下游的caspase-9和caspase-3，从而导致细胞凋亡［43］。Caspase-12是ERS介导凋亡通路中特有的凋亡蛋白，经典通路中不存在。

日本学者发现，过度运动可导致海马HSP-70高表达和显著的神经元凋亡［11］，提示过度运动可能通过激活ERS介导的凋亡通路而引起海马细胞过度凋亡。我们的研究发现，一次力竭运动即可导致海马组织CHOP、p-JNK、caspase-12活性片段高表达，同时Bax表达升高，Bcl-2表达降低，caspase-3激活和海马组织显著凋亡，提示过度运动可通过激活ERS介导的凋亡通路而激活线粒体通路，最终导致海马细胞过度凋亡［12］。

3　过度运动对海马功能的影响

过度运动引发的海马神经细胞损伤和凋亡很可能导致海马功能障碍。运动员常罹患的过度训练综合征（OTS）可能与海马功能失调密切相关。OTS在运动员中普遍存在，据统计，有超过60%的长跑运动员和超过50%的足球运动员曾罹患OTS，其表现为过度训练后生理与心理的一系列异常反应，如长期疲劳、记忆力下降、情绪状态改变等，提示海马功能受损［7］。美国的一项人群研究发现：在马拉松长跑结束后即刻，运动员的外显记忆力（短期记忆）受损明显，类似于脑外伤后的记忆力下降［44］，而外显记忆力下降正是海马功能损伤的特征之一。我们观察到，过度运动后的大鼠进行水迷宫测试，其学习、记忆能力明显下降，提示过度运动可导致海马功能受损［12］。

过度运动对海马产生的危害极有可能被时间积累而导致远期危害，尤其是海马细胞凋亡，已被证实与多种CNS疾病的发展密切相关，如帕金森病和阿尔茨海默病等。有文献报道，早年过度训练大鼠在停训28周后（老年期），其海马神经元Bax/Bcl-2显著提高，提示过度运动造成的海马神经细胞凋亡可被累积，导致老年期海马细胞的异常凋亡［45］。据流行病调查显示，年龄11～45岁的运动员非创伤性疾病中，CNS疾病的患病率最高，高达20.63%，可能与过度训练或康复不及时有关［46］。上述研究提示过度运动导致的海马细胞受损与异常凋亡可能会随时间的积累而引发远期的海马相关疾病。但是，目前还缺乏此方面直接和确切的临床和实验证据，包括前瞻性和对照性的研究资料。

由于当前对过度运动导致海马功能的研究很少，加之缺乏确切的临床证据，所以对于过度运动对海马功能影响的分析也只能是推断。此外，由于大脑细胞巨大的未利用率，过度运动引起的一些海马及CNS细胞的损伤和凋亡，是否会被正常的神经细胞所取代而得以恢复？这种取代和恢复的程度和时间又是如何？这些都是这一研究领域面临的问题和方向。

4　小结

过度运动可导致大脑海马神经细胞的损伤和凋亡，其机制可能与过度运动引起海马NMDAR过度激活和内质网过度应激有关。

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2015.08.26

艾华，Email：huaai@bjmu.edu.cn