耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗研究进展

杨守深，王 晶，范克伟，杨小燕

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗研究进展

杨守深1,3，王 晶2，范克伟1,3，杨小燕1,3

随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的感染率不断增加，并成为全球院内感染的首要致病菌。因其高感染率、高致死率以及多重耐药株的出现，使临床治疗面临极大的挑战。本文将从药物治疗、噬菌体疗法和免疫防治等方法对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗进行综述，以期对该病原菌临床治疗提供一定的参考。

MRSA；多重耐药；抗菌药治疗；噬菌体疗法；疫苗免疫

金黄色葡萄球菌是一种重要的致病菌，可引起多种严重的感染。20世纪40年代，青霉素的问世开创了抗生素治疗的时代，金黄色葡萄球菌引起的感染得到了较好的控制，但随着青霉素的广泛使用，临床上很快出现耐青霉素金黄色葡萄球菌[1]。1959年甲氧西林应用于临床治疗，曾有效地控制了耐青霉素金黄色葡萄球菌的感染，然而1961年英国就分离到第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)[1]。随后MRSA的感染率和分离率不断增加，在全世界范围内广泛传播，当前MRSA已经成为全球院内感染的首要致病菌[2]。尽管在部分欧洲国家MRSA的致死率呈下降趋势[2]，但MRSA仍然是全球性重要的公共卫生问题，因其高感染率、高致死率及多重耐药等特点已成为临床治疗的重要难题。

1 MRSA的类型及危害

MRSA菌株通过可移动元件SCCmec的插入获得mecA基因，编码对内酰胺类抗生素亲和力低的青霉素结合蛋白PBP2a，从而替代正常的青霉素结合蛋白发挥作用，继续合成细胞壁肽聚糖，使细菌产生耐药[1]。MRSA主要分为医院获得性MRSA(HA-MRSA)和社区获得性MRSA(CA-MRSA)。在20世纪90年代之前，MRSA都是从医院里分离得到的，但是自90年代开始，MRSA开始在社区流行[3]。CA-MRSA在世界各地的爆发引起了广泛的关注，其在遗传学上完全不同于HA-MRSA，常携带IV或V型SCCmec，HA-MRSA则常携带I、II或III型[3]。相比HA-MRSA，CA-MRSA毒性更强，很多携带杀白细胞毒素PVL、肠毒素、表皮剥脱毒素和TSS毒素-1等，可引起严重的感染，且可能传播更快[3]。MRSA是引起肺炎最常见的病原菌，约20%～40%的医院获得性肺炎(HAP)和呼吸器相关肺炎(VAP)与MRSA有关，且发病率和致死率不断升高[4]。另外，MRSA也可引起皮肤和软组织感染，其引起的骨髓炎也是临床难以治疗的疾病[5]。此外，MRSA引起的菌血症和感染性心内膜炎可能会导致心力衰竭和死亡[6]。

2 MRSA感染的治疗研究进展

2.1 药物治疗及其耐药性 一直以来，万古霉素都是临床治疗MRSA感染的首选药物，曾被称为临床抗感染的最后一道防线。但是随着万古霉素的广泛使用，万古霉素的敏感性正逐年降低，临床上逐渐产生万古霉素中介金黄色葡萄球菌(Vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus, VISA)和耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus, VRSA)[7]。1996年日本出现了首例VISA，接着2002年美国发现第一例VRSA感染病例[8]，2015年匈牙利报道了欧洲的首例VRSA[9]，虽然我国目前尚无VRSA的报道，但是已有多例VISA感染病例，且万古霉素对MRSA的MIC正逐年升高[10]。

利奈唑胺是首个用于临床的恶唑烷酮类药物，于2000年4月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于MRSA所致院内获得性肺炎HAP和复杂性皮肤和软组织感染等的治疗，且在体外对VISA和VRSA同样有效[11]。自2001年发现第一株利奈唑胺耐药的MRSA以来[12]，临床利奈唑胺耐药的MRSA菌株频频出现。目前金葡菌利奈唑胺的耐药机制主要包括23S rRNA基因V区域突变(主要是G2576T)，核糖体蛋白L3基因的突变以及由多重耐药基因cfr介导的耐药[13]，其中cfr基因作为介导恶唑烷酮类药物的可转移耐药基因，可造成利奈唑胺耐药在不同菌株间广泛快速地传播，同时令人担忧的是动物源携带的cfr阳性株可能通过垂直传播给其密切接触者，如饲养员和兽医等[14]。

MRSA的高感染率和死亡率以及愈发严峻的耐药现状给临床治疗带来了极大的挑战，迫切需要开发更多的新药应对MRSA的感染。目前，批准用于治疗MRSA引起感染的药物有达托霉素、替加环素、头孢洛林酯以及糖肽类药物特拉万星、达巴万星和奥利万星等药物。达托霉素于2003年首先被FDA批准上市用于治疗MRSA引起的皮肤和软组织感染，随后于2006年又被批准用于治疗菌血症和右侧感染性心内膜炎[15]。替加环素于2005年被FDA批准上市，其对MRSA表现出很好的抑制作用，作为甘氨酰四环素类的首个药品，它在结构上与四环素类似但是治疗HAP或者VAP更加有效。第五代头孢菌素头孢洛林酯的新型结构与MRSA菌株mecA编码的PBP2a有很好的亲和力，可用于治疗MRSA引起的社区获得性肺炎和皮肤及软组织感染，对VISA和VRSA也具有抗菌活性，于2010年被FDA批准上市，随后欧洲药品管理局于2012年批准[16]。但是头孢洛林酯的敏感性正在下降，对中国26个省38个城市的56家医院分离的251株引起急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的HA-MRSA进行测定，已有33.5%(n=84)的菌株对头孢洛林不敏感[16]。

糖肽类药物特拉万星2009年被FDA批准用于治疗复杂的皮肤和软组织感染，2013年又被批准用于金黄色葡萄球菌引起的医院获得性及呼吸器相关的细菌性肺炎的治疗[17]，特拉万星对包括MRSA、VISA、利奈唑胺或达托霉素耐药的金葡菌活性很好，但对VRSA的抗菌活性很差[17-18]。新一代半合成糖肽类新药达巴万星和奥利万星均于2014年被FDA批准上市，被广泛用作皮肤和软组织感染的药物，与其他糖肽类抗生素如万古霉素的抗菌作用相似，但对包括MRSA、VISA及达托霉素不敏感的金葡菌等均有很好的抗菌活性，奥利万星对VRSA也同样有效[18]。

除新近上市的治疗MRSA感染的新药外，目前还有部分针对MRSA感染的药物正在研发中。如Tripropeptin C(TPPC)对耐药菌如MRSA和VRE均表现出很好的活性[19]，TPPC通过与底物结合从而抑制酶反应，代表了一类新型抗生素，而通常作用于小分子物质的药物会延缓耐药菌株的出现[20]。德拉沙星作为一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，可以清除喹诺酮耐药或敏感的MRSA[21]。由Furiex公司开发的JNJ-Q2是另一种喹诺酮类药物，具有良好的广谱抗菌活性，包括对环丙沙星耐药的MRSA，主要用于治疗皮肤及呼吸道感染，相比其他已上市的氟喹诺酮类药物灵活性更强且产生耐药的可能性更低，目前已经完成II期临床研究[22]。

2.2 噬菌体疗法 新药研发的速度远远赶不上耐药细菌出现的速度，因此寻找治疗MRSA的新对策十分迫切。噬菌体作为细菌天然的捕食者，早在1921年就有使用噬菌体治疗葡萄球菌引起的皮肤感染，然而抗生素产业的快速发展使得噬菌体没有得到足够的关注。由于金葡菌的耐药现状愈加严峻，希望能够找到理想的噬菌体来控制耐药金葡菌的感染。2007年，意大利的研究人员通过建立小鼠静脉内注射感染模型，证明噬菌体Msa能有效控制金黄色葡萄球菌引起的致死性感染[23]。噬菌体K则能治愈因感染金黄色葡萄球菌而患亚临床乳腺炎的泌乳奶牛[24]。另外通过小鼠腹腔感染模型，噬菌体Stau2也被证实能有效控制金葡菌引起的致死性感染，且其抗菌谱比多价噬菌体K宽[25]。除此之外，噬菌体ΦMR11和ΦMR25也均通过小鼠腹腔感染模型证实对金葡菌有效[26-27]。但是目前关于噬菌体的临床研究较少，2009年，作用于金葡菌、绿脓杆菌和大肠杆菌的噬菌体“鸡尾酒”目前已完成临床I期试验[28]。Merabishvili等则通过从82种绿脓杆菌噬菌体和8种金黄色葡萄球菌噬菌体中筛选出3种噬菌体，分别是绿脓杆菌噬菌体14/1和PNM、金黄色葡萄球菌噬菌体ISP，将这3种噬菌体清除内毒素并通过严格配制制成噬菌体“鸡尾酒”BFC-1[29]。TechnoPhage公司研发的噬菌体“鸡尾酒”TP-102针对葡萄球菌、绿脓和鲍曼不动杆菌引起的糖尿病足溃疡，在体外取得了很好的效果，已于2014年得到FDA批准允许开展临床试验，目前正在准备临床I期试验[30]。

虽然目前对噬菌体疗法的研究还不够透彻，且噬菌体用于临床治疗也面临多方面的问题，如噬菌体裂解细菌能引起机体的免疫反应；噬菌体的给药途径和剂量；专一性强，需明确致病菌才能对症使用，延缓了治疗时间。但是，噬菌体在细菌感染尤其是多重耐药菌感染的治疗方面具有抗生素无法比拟的优势，是一种极具潜力的替代疗法[33]。

2.3 免疫防治 除了噬菌体疗法外，针对金葡菌的疫苗和免疫治疗的研究也已广泛开展。临床前和临床试验中有很多以金葡菌的致病因子作为免疫干扰靶点的研究。针对金葡菌的致病因子溶血素a(Hla)，采用去毒性的Hla的突变株HlaH35L肌肉注射免疫小鼠，鼻内攻毒Newman(MSSA)、USA300(CA-MRSA)和USA400(CA-MRSA)金葡菌株7 d，小鼠存活率分别为90%、100%和100%，而Hla兔抗血清在体外能够减少Newman菌株感染对人A549肺泡上皮细胞的损伤[31]。此外，通过小鼠皮肤感染模型也证实Hla疫苗同样能够有效控制USA300和CA-MRSA菌株引起的严重皮肤感染[32]。金葡菌在不同致病机理下表达不同的致病因子，因此多组分的疫苗可能更加有效。2006年，美国芝加哥大学的研究人员从8个葡萄球菌种属里选择了19个细胞表面抗原作为疫苗靶位，通过将每一种抗原注射到小鼠体内评价其免疫反应，结果鉴定出4种蛋白质IsdA、IsdB、SdrD和SdrE能引起最强的免疫反应，将这4种组分蛋白联合免疫的小鼠能够100% 抵御Newman金葡菌株致死量的攻毒，而单一注射这4种蛋白组分并不能为小鼠提供保护[33]。除此之外，针对MRSA菌株还设计了DNA疫苗，其作用于mecA中包含转肽酶结构域的一内部区域，免疫后小鼠腹腔连续7 d MRSA亚致死量攻毒后肾脏中金葡菌的数量仅为对照组的1/1000[34]。

令人遗憾的是，在临床前试验中有希望的靶点在临床试验中却并没有表现出有效性。例如Merck和Intercell公司合作研发的针对IsdB的疫苗V710，尽管在动物试验中有显著的保护性[35]，但是经过临床II/III期试验，V710并没有表现出显著的保护性，且接受V710的受试者表现出更高的致死率和多器官功能不良(http://www.europeanpharmaceuticalreview.com/7547/news)。Pagibaxima是Biosynexus公司研制出的针对脂磷壁酸的单克隆抗体，I/II期临床试验证实其可降低低体重新生儿血液感染金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌的发生率[36]，目前也已完成Pagibaxima在低体重婴儿中预防金葡菌脓毒血症感染的I、II、III期临床试验，但是试验结果表明单独应用该抗体对预防院内感染脓毒血症并没有表现出有效性[37]。金葡菌复杂的致病机理和免疫逃避机制可能是动物试验与临床试验不一致的原因之一[38]。不同的致病因子在金葡菌的感染中发挥作用，阻止了一个致病因子，其他的致病因子可能会替代其作用，因此以单个抗原为靶位的单价疫苗仅具有部分保护性[38]。理想的抗金葡菌疫苗应该能够对抗金葡菌绝大部分的毒素和免疫逃避因子[38]。目前辉瑞公司正针对MRSA研发了一种四抗原疫苗SA4AG，聚集因子A、锰转运蛋白C、5型和8型荚膜多糖4个抗原组分[39]。该疫苗于2015年招募首批经历选择性脊柱融合手术的患者进行IIb期临床试验，以评价疫苗是否能够预防术后侵袭性金葡菌感染。虽然到目前为止，还没有一个针对金葡菌感染的疫苗或抗体被批准上市，但以疫苗或抗体为基础的免疫治疗将是一种可行的替代疗法，不仅能解决金葡菌耐药问题，且更具有治疗优势。因此，仍然需要对抗葡萄球菌疫苗或抗体进行深入研究，针对金葡菌所致不同部位的感染寻找具有广谱靶点的疫苗和抗体，以及针对不同的人群制定合适的预防方案，免疫治疗在未来可能会取得成功。

3 展 望

除此之外，金黄色葡萄球菌的药物外排系统、群体感应系统也是研发的潜在靶位[40]，抗菌肽、抗体-抗生素偶联剂等新型抗生素也正在研究中[41]。MRSA菌株的治疗无疑是复杂的，目前重要的抗MRSA药物如万古霉素、利奈唑胺和达托霉素等敏感性正逐渐降低。虽然近年来批准上市以及正在研发中的新药无疑为对抗超级细菌带来了希望，但是由于新药研发的周期延长，已远远落后于细菌产生耐药的速度，不得不警示耐药性的快速发展可能会导致无药可用的境地，因此在临床上必须合理使用现有抗生素，且迫切需要开发出噬菌体、疫苗等替代疗法。

[1] Deurenberg RH, Stobberingh EE. The evolution ofStaphylococcusaureus[J]. Infect Genet Evol, 2008, 8(6): 747-763. DOI: 10.1016/j.meegid.2008.07.007

[2] European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013: Annual report of the European antimicrobial resistance surveillance network (EARS-Net) [EB/OL]. [2016-02-01].http://ecdc.europa.eu/en/publications/_layouts/forms/Publication_DispForm.aspx?List=4f55ad51-4aed-4d32-b960-af70113dbb90&ID=1205

[3] Mediavilla JR, Chen L, Mathema B, et al. Global epidemiology of community-associated methicillin resistantStaphylococcusaureus(CA-MRSA)[J]. Curr Opin Microbiol, 2012, 15(5): 588-595. DOI: 10.1016/j.mib.2012.08.003

[4] Shorr AF, Haque N, Taneja C, et al. Clinical and economic outcomes for patients with health care-associatedStaphylococcusaureuspneumonia[J]. J Clin Microbiol, 2010, 48(9): 3258-3262. DOI: 10.1128/JCM.02529-09

[5] Malizos K, Sarma J, Seaton RA, et al. Daptomycin for the treatment of osteomyelitis and orthopaedic device infections: real-world clinical experience from a European registry[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2016, 35(1): 111-118. DOI: 10.1007/s10096-015-2515-6

[6] Guleri A, Utili R, Dohmen P, et al. Daptomycin for the treatment of infective endocarditis: results from European Cubicin○R Outcomes Registry and Experience (EU-CORE)[J]. Infect Dis Ther, 2015, 4(3): 283-296. DOI: 10.1007/s40121-015-0075-9

[7] Gardete S, Tomasz A. Mechanisms of vancomycin resistance inStaphylococcusaureus[J]. J Clin Invest, 2014, 124(7): 2836-2840. DOI: 10.1172/JCI68834.

[8] Goldrick B. First reported case of VRSA in the United States: An alarming development in microbial resistance[J]. Am J Nurs, 2002, 102(11): 17.

[9] Friaes A, Resina C, Manuel V, et al. Epidemiological survey of the first case of vancomycin-resistantStaphylococcusaureusinfection in Europe[J]. Epidemiol Infect, 2015, 143(4): 745-748. DOI: 10.1017/S0950268814001423

[10] Zhu X, Liu C, Gao S, et al. Vancomycin intermediate-resistantStaphylococcusaureus(VISA) isolated from a patient who never received vancomycin treatment[J]. Int J Infect Dis, 2015, 33: 185-190. DOI: 10.1016/j.ijid.2014.12.038

[11] Saravolatz LD, Pawlak J, Johnson LB. In vitro susceptibilities and molecular analysis of vancomycin-intermediate and vancomycin-resistantStaphylococcusaureusisolates[J]. Clin Infect Dis, 2012, 55(4): 582-586. DOI: 10.1093/cid/cis492

[12] Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate ofStaphylococcusaureus[J]. Lancet, 2001, 358(9277): 207-208. DOI: 10.1013/S0140-6736(01)05410-1

[13] Gu B, Kelesidis T, Tsiodras S, et al. The emerging problem of linezolid-resistantStaphylococcus[J]. J Antimicrob Chemother, 2013, 68(1): 4-11. DOI: 10.1093/jac/dks354

[14] Wang J, Lin DC, Guo XM, et al. Distribution of the multidrug resistance gene cfr in staphylococcus isolates from pigs, workers, and the environment of a hog market and a slaughterhouse in Guangzhou, China[J]. Foodborne Pathog Dis, 2015, 12(7): 598-605. DOI: 10.1089/fpd.2014.1891

[15] Marty FM, Yeh WW, Wennersten C B, et al. Emergence of a clinical daptomycin-resistantStaphylococcusaureusisolate during treatment of methicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia and osteomyelitis[J]. J Clin Microbiol, 2006, 44(2): 595-597. DOI: 10.1128/JCM.44.2.595-597.2006

[16] Zhang H, Xiao M, Kong F, et al. A multicentre study of meticillin-resistantStaphylococcusaureusin acute bacterial skin and skin-structure infections in China: susceptibility to ceftaroline and molecular epidemiology[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 45(4): 347-350. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2014.12.014

[17] Karlowsky JA, Nichol K, Zhanel GG. Telavancin: mechanisms of action, in vitro activity, and mechanisms of resistance[J]. Clin Infect Dis, 2015, 61(Suppl 2): 58-68. DOI: 10.1093/cid/civ534

[18] Zhanel GG, Calic D, Schweizer F, et al. New lipoglycopeptides: a comparative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin[J]. Drugs, 2010, 70(7): 859-886.

[19] Hashizume H, Sawa R, Harada S, et al. Tripropeptin C blocks the lipid cycle of cell wall biosynthesis by complex formation with undecaprenyl pyrophosphate[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(8): 3821-3828. DOI: 10.1128/AAC.00443-11

[20] Koyama N, Inokoshi J, Tomoda H. Anti-infectious agents against MRSA[J]. Molecules, 2012, 18(1): 204-224. DOI: 10.3390/molecules18010204

[21] Remy JM, Tow-Keogh CA, Mcconnell TS, et al. Activity of delafloxacin against methicillin-resistantStaphylococcusaureus: resistance selection and characterization[J]. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(12):2814-2820. DOI: 10.1093/jac/dks307

[22] Magana M, Ioannidis A, Magiorkinis E, et al. Therapeutic options and emerging alternatives for multidrug resistant staphylococcal infections[J]. Curr Pharm Des, 2015, 21(16): 2058-2072.

[23] Capparelli R, Parlato M, Borriello G, et al. Experimental phage therapy againstStaphylococcusaureusin mice[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51(8) 2765-2773. DOI: 10.1128/AAC.01513-06

[24] Gill JJ, Pacan JC, Carson ME, et al. Efficacy and pharmacokinetics of bacteriophage therapy in treatment of subclinicalStaphylococcusaureusmastitis in lactating dairy cattle[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(9):2912-2918. DOI: 10.1128/AAC.01630-05

[25] Hsieh SE, Lo HH, Chen ST, et al. Wide host range and strong lytic activity ofStaphylococcusaureuslytic phage Stau2[J]. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(3): 756-761. DOI: 10.1128/AEM.01848-10

[26] Matsuzaki S, Yasuda M, Nishikawa H, et al. Experimental protection of mice against lethalStaphylococcusaureusinfection by novel bacteriophage phi MR11[J]. J Infect Dis, 2003, 187(4): 613-624.

[27] Hoshiba H, Uchiyama J, Kato S, et al. Isolation and characterization of a novelStaphylococcusaureusbacteriophage, phiMR25, and its therapeutic potential[J]. Arch Virol, 2010, 155(4): 545-552. DOI: 10.1007/s00705-010-0623-2

[28] Rhoads DD, Wolcott RD, Kuskowski MA, et al. Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial[J]. J Wound Care, 2009, 18(6): 237-238, 240-243. DOI: 10.1586/eri.11.90

[29] Merabishvili M, Pirnay JP, Verbeken G, et al. Quality-controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials[J]. PLoS One, 2009, 4(3): e4944. DOI: 10.1371/journal.pone.0004944

[30] Kingwell K. Bacteriophage therapies re-enter clinical trials[J]. Nat Rev Drug Discov, 2015, 14(8): 515-516. DOI: 10.1038/nrd4695

[31] Bubeck WJ, Schneewind O. Vaccine protection againstStaphylococcusaureuspneumonia[J]. J Exp Med, 2008, 205(2): 287-294. DOI: 10.1084/jem.20072208

[32] Kennedy AD, Bubeck WJ, Gardner DJ, et al. Targeting of alpha-hemolysin by active or passive immunization decreases severity of USA300 skin infection in a mouse model[J]. J Infect Dis, 2010, 202(7): 1050-1058. DOI: 10.1086/656043

[33] Stranger-Jones YK, Bae T, Schneewind O. Vaccine assembly from surface proteins ofStaphylococcusaureus[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(45): 16942-16947. DOI: 10.1073/pnas.0606863103

[34] Senna JP, Roth DM, Oliveira JS, et al. Protective immune response against methicillin resistantStaphylococcusaureusin a murine model using a DNA vaccine approach[J]. Vaccine, 2003, 21(19/20): 2661-2666. DOI: 10.1016/S0264-410X(02)00738-7

[35] Kuklin NA, Clark DJ, Secore S, et al. A novelStaphylococcusaureusvaccine: iron surface determinant B induces rapid antibody responses in rhesus macaques and specific increased survival in a murineS.aureussepsis model[J]. Infect Immun, 2006, 74(4): 2215-2223. DOI:10.1128/IAI.74.4.2215-2223.2006

[36] Weisman LE, Thackray HM, Garcia-Prats JA, et al. Phase 1/2 double-blind, placebo-controlled, dose escalation, safety, and pharmacokinetic study of pagibaximab (BSYX-A110), an antistaphylococcal monoclonal antibody for the prevention of staphylococcal bloodstream infections, in very-low-birth-weight neonates[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(7): 2879-2886. DOI: 10.1128/AAC.01565-08

[37] Patel M, Kaufman DA. Anti-lipoteichoic acid monoclonal antibody (pagibaximab) studies for the prevention of staphylococcal bloodstream infections in preterm infants[J]. Expert Opin Biol Ther, 2015, 15(4): 595-600. DOI: 10.1517/14712598.2015.1019857

[38] Bagnoli F, Bertholet S, Grandi G. Inferring reasons for the failure ofStaphylococcusaureusvaccines in clinical trials[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2012, 2: 16. DOI: 10.3389/fcimb.2012.00016

[39] Rozemeijer W, Fink P, Rojas E, et al. Evaluation of approaches to monitorStaphylococcusaureusvirulence factor expression during human disease[J]. PLoS One, 2015, 10(2): e116945. DOI: 10.1371/journal.pone.0116945

[40] Srivastava A, Singh BN, Deepak D, et al. Colostrum hexasaccharide, a novelStaphylococcusaureusquorum-sensing inhibitor[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(4): 2169-2178. DOI: http://dx.doi.org/10.1128/AAC.03722-14

[41] Lehar SM, Pillow T, Xu M, et al. Novel antibody-antibiotic conjugate eliminates intracellular S. aureus[J]. Nature, 2015, 527(7578): 323-328. DOI: 10.1038/nature16057

Progress on the research of therapeutic options for methicillin-resistan Staphylococcus aureus

YANG Shou-shen1,3, WANG Jing2, FAN Ke-wei1,3, YANG Xiao-yan1,3

(1.CollegeofLifeSciences,LongyanUniversity,Longyan364012,China;2.CollegeofVeterinaryMedicine,SouthChinaAgriculturalUniversity,Guangzhou510642,China;3.FujianProvincialKeyLaboratoryforthePreventionandControlofAnimalInfectiousDiseasesandBiotechnology,Longyan364012,China)

The infection rate of methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA) is increasing, and it is becoming the first pathogenic bacteria of nosocomial infection in the world. Because of its high infection rate, high death rate and the emergence of multidrug resistant strains, the clinical treatments are facing enormous challenges. This paper presents an overview on therapeutic options for methicillin-resistantStaphylococcusaureus, including antibiotic therapy, bacteriophage therapy and vaccine protection, so as to provide references to clinical treatments for this pathogen.

MRSA; multidrug resistant; antibiotic therapy; bacteriophage therapy; vaccine protection

Yang Xiao-yan, Email: lyyxy1988@126.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.014

杨小燕，Email：lyyxy1988@126.com

1.龙岩学院生命科学学院，龙岩 364012； 2.华南农业大学兽医学院，广州 510642； 3.福建省家畜疫病防治与生物技术重点实验室，龙岩 364012

R378.1

A

1002-2694(2016)12-1117-05

2016-06-20；

2016-11-11

福建省科技重大专项(No. 2014NZ0002-3)资助

Supported by the Important National Science & Technology Specific Projects of Fujian Province (No. 2014NZ0002-3)