肿瘤治疗新靶点TRAP1研究进展

沈培亮，刘兆国，孙丽华，王　旭，沈　颖,吴红雁，王爱云,3，陆　茵,3

(1.南京中医药大学药学院，江苏 南京　210023；2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京　210023；3.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京　210023)



肿瘤治疗新靶点TRAP1研究进展

沈培亮1,2，刘兆国1,2，孙丽华1,2，王旭1,2，沈颖1,2,吴红雁1,2，王爱云1,2,3，陆茵1,2,3

(1.南京中医药大学药学院，江苏 南京210023；2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京210023；3.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京210023)

摘要：肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(tumor necrosis factor receptor-associated protein 1, TRAP1)是热休克蛋白90(Hsp90)家族的主要成员之一，其不仅能够抵御氧化应激所诱导的凋亡，同时在维持线粒体完整性及细胞内稳态方面也发挥着重要作用。研究发现，TRAP1的异常表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关。进一步研究表明，TRAP1是肿瘤细胞内能量代谢重新编排的关键调控因素，干预其功能可导致肿瘤细胞的死亡，但却对正常细胞没有影响。这使得TRAP1作为治疗靶点，备受人们关注。该文对TRAP1蛋白的异常表达与肿瘤研究进展进行综述，探讨TRAP1蛋白调控肿瘤进程的相关分子机制，为临床的后续研究和治疗提供参考。

关键词：TRAP1；AMPK；肿瘤；异常表达；分子机制；临床治疗

尽管在过去数十年恶性肿瘤的治疗取得了很大进步，但肿瘤仍是全球所面临的一个主要健康问题[1]。目前，肿瘤的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗及生物疗法等。临床研究发现，上述肿瘤疗法，特别是化学疗法对肿瘤患者的病情确实有很大的缓解，但这种缓解作用往往持续时间短暂，患者很快就产生了耐药[2]；外科手术治疗虽能将原发位的实体瘤切除，但患者在肿瘤切除之前肿瘤细胞已经发生了转移，因此手术治疗其实是治标不治本[3]；放射疗法的缺点更为明显，在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有杀伤作用,同时很多患者会出现局部复发[4]。鉴于现有肿瘤疗法弊端太多，因此找寻在杀死肿瘤细胞的同时而不产生明显副作用的新的肿瘤疗法显得尤为迫切，而肿瘤靶向治疗[5]符合了这一要求。所谓靶向治疗，即在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡，而对肿瘤周围正常细胞没有影响。现有研究发现，TRAP1就是这样一个特异的致癌位点。研究表明，TRAP1的异常表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如结肠癌[6-7]、前列腺癌[8]、食管癌[9]、卵巢癌[10]、肾癌[11]等，并且TRAP1在这些肿瘤中均表达上调。而更为重要的是，干预其功能可导致肿瘤细胞的死亡，但对正常细胞没有影响。因此靶向抑制TRAP1的表达成为用于治疗或干预肿瘤生长的重要靶点。本文对TRAP1蛋白的异常表达与肿瘤研究进展进行综述，探讨TRAP1蛋白调控肿瘤进程的相关分子机制及其与肿瘤治疗的关系，为临床的后续研究和治疗提供参考。

1TRAP1的生理功能

TRAP1也称HSP75，是线粒体热休克蛋白90(Hsp90)家族的主要成员。成熟的TRAP1蛋白含有645个氨基酸，并且包含ATP结合区域，在此区域ATP以特殊的构象与γ-磷酸基团相结合，进而发挥作用[12]。研究已证实，TRAP1蛋白在中枢神经系统、生殖系统、胃肠道、骨骼肌、肝脏、心脏、肾脏等多个组织中广泛表达[13-14]，且主要在线粒体尤其在线粒体内膜上表达[13,15]。现有研究表明，TRAP1的主要功能包括：(1) 通过阻止受损蛋白解折叠和促进变性蛋白重折叠过程，调节活性氧族ROS(reactive oxygen species)，抑制其产生，从而在氧化应激状态下维持线粒体的完整和功能。(2) 参与对线粒体凋亡通路的双重调控，即①对线粒体内一些对线粒体转换孔(mitochondrialtransition pore，MTP)开放起关键作用的客户蛋白(client proteins)及亲环素D(cyclophillin D)的折叠及稳定性的调控[16-17]；② 对内质网上特定客户蛋白的质量控制调控，大部分的客户蛋白是线粒体凋亡的重要调控因子[18-19]。(3)参与调控线粒体呼吸与有氧糖酵解之间的代谢转化[11]。

2TRAP1蛋白异常表达与肿瘤研究

虽然目前还不清楚TRAP1的表达调控机制，但通过对肿瘤患者与健康志愿者、肿瘤组织与癌旁组织的比较研究发现，TRAP1在多种肿瘤的发生发展过程中均出现了异常表达。Costantino 等[6]通过RT-PCR和Western blot方法对结肠癌患者的肿瘤组织样本进行检测发现，64.5%的结肠癌患者的肿瘤组织中的TRAP1存在较高水平的表达。Chen等[20]通过免疫组化证实，在伴有溃疡性结肠炎的结直肠癌患者中TRAP1的表达明显增加，并且发现TRAP1表达增高可通过预防或保护氧化损伤的内皮细胞免受凋亡，进而发挥促进癌症进展的作用。Si等[21]通过qRT-PCR和免疫组化检测TRAP1在肾癌和正常肾组织中的表达，同时对TRAP1表达与临床病理特征及与患者预后之间的相关性进行评价。结果发现TRAP1在肾癌组织中明显高表达，同时发现TRAP1的表达与淋巴结转移及临床分期之间显著相关。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，TRAP1低表达的患者其平均生存时间(56个月)要明显高于TRAP1高表达的患者(47个月)。Gao等[7]研究发现，与未发生淋巴结转移的结肠癌组织相比，发生淋巴结转移的结肠癌组织中TRAP1的表达明显上调，且研究结果显示TRAP1可作为结肠癌患者发生淋巴结转移的一个潜在的生物标记物。Maddalena等[18]研究显示，TRAP1在前列腺癌组织中表达明显上调，但在正常前列腺组织和前列腺良性增生结节中不表达或表达甚微，提示靶向TRAP1治疗前列腺癌具有良好的前景。Tian等[9]研究发现，在食管癌组织及多种食管癌细胞中 TRAP1的表达明显增加。马瑞琼等[10]通过免疫组织化学染色及RT-PCR方法对上皮性卵巢癌患者样本组织中TRAP1的表达进行检测，结果显示，卵巢癌患者TRAP1蛋白和mRNA表达水平明显升高，提示TRAP1可能与上皮性卵巢癌的发生、发展密切相关。Aust等[22]通过对208个乳腺癌患者的组织芯片进行免疫组化染色考察TRAP1的表达，结果表明，在55%的卵巢癌样本中TRAP1出现了高表达。Zhang等[23]研究发现，与对照组相比，TRAP1在乳腺肿瘤中异常上调，且在MDA-MB-231和MCF-7乳腺肿瘤中敲除TRAP1能够下调线粒体有氧呼吸，增加细胞对致命刺激的敏感性，同时能够抑制体内肿瘤的生长。Agorreta等[24]研究发现，将TRAP1沉默可以减慢非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的生长及降低肿瘤细胞的存活率，并且研究还发现，下调TRAP1可以破坏线粒体的功能。这些结果证实了TRAP1可以影响NSCLC的活力，同时其表达也可作为考察NSCLC预后的一个指标。Wu等[25]研究发现，TRAP1在人多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme， GBM)中表达增加，并且实验研究表明敲除TRAP1能够明显减少GBM的细胞增殖和迁移，抑制神经球的恢复及二次神经球的形成，且机制研究发现，TRAP1主要是通过调控代谢的重排来实现抑制肿瘤生长和迁移的作用。同时，有研究发现TRAP1也能够对代谢应激状态下的肿瘤能量代谢及转移发挥调控作用，研究表明，TRAP1能够维持营养剥夺状态下的肿瘤能量产生，且能够抑制营养感受器AMPK的活化，保护细胞骨架的动力学，并且释放细胞运动效应器粘着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)，进而克服代谢应激并促进肿瘤细胞的转移[26]。更为有趣的是，有研究发现TRAP1可作为内源性凋亡途径的重要调控者，能够抑制细胞色素C的释放、增加线粒体外膜通透性、抑制细胞的凋亡，并且促进了肿瘤细胞耐药性的产生[27]，因此，靶向TRAP1可作为克服肿瘤细胞耐药的一个新的途径。

3TRAP1蛋白异常表达介导肿瘤发生发展的分子机制

肿瘤细胞中TRAP1高表达能够影响肿瘤的进展，包括抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞耐药性的产生以及维持营养剥夺状态下的肿瘤能量产生等。那么TRAP1是如何影响肿瘤进展，其介导肿瘤发生发展的分子机制又是什么呢？近年来科研人员将更多的精力投入在对其作用机制的研究上，并获得了许多重要的发现。总结起来主要有以下几种作用机制：

3.1AMPK参与TRAP1对肿瘤发生发展的调控腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子。Caino等[26]研究发现，肿瘤细胞在被剥夺营养进而触发代谢应激后，依然能够通过线粒体内的HSP90分子伴侣尤其是TRAP1维持其能量的产生。研究表明，TRAP1能够抑制营养感受器AMPK及其底物UNC-51样激酶(UNC-51-like kinase, ULK1)的活化，进而保护细胞骨架并释放细胞活力效应器FAK，而这又会进一步促进肿瘤细胞在低营养环境中的侵袭和转移。进一步研究发现，在非小细胞肺癌患者中，磷酸化的ULK1水平与患者的整体生存率相关，磷酸化ULK1水平越高，肿瘤患者的整体生存率越短。这些结果证实TRAP1能够通过抑制AMPK的活化，进而克服代谢应激并促进肿瘤细胞的转移。

3.2BRAF通路参与TRAP1对肿瘤发生发展的调控已有研究表明，BRAF驱动的肿瘤侵袭性强且对治疗缺乏敏感性。Condelli等[28]研究发现，在人乳腺癌及结肠癌中，抑制TRAP1可导致BRAF水平下降，同时研究显示，TRAP1参与调控了BRAF的合成及其泛素化，而不影响它的稳定性。事实上，富TRAP1的环境更有助于BRAF的合成，而扰乱TRAP1的网络其泛素化就会增加。进一步研究发现，TRAP1对BRAF通路的下游分子也具有调控作用，如沉默TRAP1可减少ERK的磷酸化水平。值得注意的是，在人结肠癌中，TRAP1对BRAF的调控是保守的，这两种蛋白总是频繁的共表达。另有研究表明， BRAF细胞保护信号包含了TRAP1依赖性的抑制线粒体凋亡通路[29]。该研究发现BRAF和TRAP1能够相互作用，BRAF信号的激活会导致TRAP1丝氨酸磷酸化的增强，而该过程又与拮抗凋亡密切相关。与此同时，一种BRAF显性负性突变体能够阻止TRAP1丝氨酸磷酸化，并且恢复BRAFV600E结肠癌耐药细胞的药物敏感性。上述研究表明，BRAF通路参与了TRAP1对肿瘤发生发展的调控。

3.3TRAP1通过调控ROS介导肿瘤的发生与发展众所周知，ROS在肿瘤的发生与发展过程中发挥了极为关键的作用[30]，其水平升高，会导致线粒体功能损伤，进而影响线粒体呼吸，最终导致肿瘤细胞死亡[31]。

Xian等[9]研究发现，在肿瘤细胞中将TRAP1基因敲除能够增加ROS的产生并导致线粒体去极化，而这两者是调控凋亡过程的关键因素。进一步研究发现，在沉默了TRAP1的食管癌细胞中，恢复TRAP1的表达能够降低ROS的产生及线粒体去极化，进而肿瘤细胞的凋亡功能得以恢复。

3.4TRAP1通过调控Akt/p70S6K通路介导肿瘤的发生与发展有研究发现，p70S6K作为Akt的一个下游靶点，其激活后能在不同水平参与对细胞运动性的调控[32]，同时p70S6K也被认为是肌动蛋白细胞骨架的关键调节剂，对于肿瘤细胞获得转移表型至关重要[33]。Agliarulo等研究表明，在体外沉默TRAP1能够增加细胞的运动性，但却会降低细胞克服应激状态的能力，同时证实该效应是由Akt/p70S6K通路所介导的。该课题组的实验结果主要有以下3个方面：(1) 在TRAP1敲掉的细胞中抑制p70S6K活性能够特异的减少细胞的迁移；(2) 在TRAP1缺失的细胞中，营养剥夺会影响p70S6K的活性，进而破坏细胞的迁移；(3)TRAP1能够在转录后水平对AKT和p70S6K的表达进行调控。另有研究表明，TRAP1沉默后会导致两种翻译活化激酶p70S6K和RSK1的表达和磷酸化增加，而这又进一步影响了肿瘤细胞的迁移[12]。上述研究表明，Akt/p70S6K通路参与了TRAP1对肿瘤发生发展的调控[34]。

4未来临床针对TRAP1治疗肿瘤的策略

针对肿瘤细胞中TRAP1普遍处于高表达的状态，且其高表达介导了肿瘤发生发展的诸多方面，那么未来临床针对TRAP1改如何开展肿瘤的治疗呢？结合已有的研究进展，我们认为，靶向TRAP1治疗肿瘤的策略主要有以下几点：(1) 基于肿瘤细胞中TRAP1的异常表达，尤其是其高表达能够促进肿瘤的进展，那么理论上可以通过抑制TRAP1的表达有可能实现治疗甚至是治愈肿瘤患者。基于这种分析，通过研发TRAP1特异性抑制剂(如GTPP[35], gamitrinib-triphenylphosphonium)或是研制能够特异靶向TRAP1(SNX2112)[36]的治疗药物，即可用于肿瘤的治疗；(2) 考虑到抑制TRAP1会导致ROS水平升高，所以我们可以联合应用TRAP1抑制剂和ROS抑制剂或清除剂(如鱼藤酮[37]、奥苷嘌醇[38]等)，从而达到治疗肿瘤的目的；(3) p70S6K被认为是肌动蛋白细胞骨架的关键调节剂，其对于肿瘤细胞获得转移表型至关重要。那么联合使用TRAP1抑制剂和p70S6K抑制剂即可明显降低肿瘤细胞的运动性，从而实现对肿瘤进展的控制，甚至是治疗肿瘤的目的；(4)针对上述所述的BRAF显性负性突变体能够阻止TRAP1丝氨酸磷酸化，并且恢复BRAFV600E结肠癌耐药细胞的药物敏感性，可以联合使用BRAF抑制剂(如ipilimumab和vemurafenib)[38]和TRAP1抑制剂，阻止TRAP1丝氨酸磷酸化，增加肿瘤细胞对药物的敏感性，从而提高治疗肿瘤的效果。

5小结

近些年来，随着人们生活水平的逐渐提高，肿瘤的发病率逐年增高，而目前临床尚无针对肿瘤的有效治疗办法。传统的放化疗缺点明显，在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有杀伤作用。因此找寻肿瘤中普遍存在异常表达的蛋白，并以此为靶点进行肿瘤的治疗成为了新的研究热点。TRAP1作为HSP家族的主要成员之一，临床研究已证实其在多种肿瘤细胞中表达上调[40]。进一步研究表明，TRAP1是肿瘤细胞内能量代谢重新编排的关键调控因素，干预其功能可导致肿瘤细胞的死亡，而更令人兴奋的是，干预其功能对正常细胞却没有影响。这一特性使得TRAP1蛋白作为治疗靶点用于干预和治疗肿瘤的生长成为可能。

当然，目前对TRAP1蛋白的研究尚不全面，例如研究已证实TRAP1能够介导调控肿瘤能量代谢的重排，即TRAP1能够调控氧化磷酸化与有氧糖酵解之间的平衡，但其具体的调控机制仍未阐明[25]。另外，在一些肿瘤细胞中TRAP1的表达要比其临近的正常组织要低，这表明TRAP1在正常细胞及已发生转化细胞中线粒体的功能比之前认为的更为复杂，仍有待进一步实验予以阐明。综上所述，笔者认为TRAP1蛋白有望成为新一类的抗肿瘤靶点并具有广阔的应用前景。

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InnovationCenterofTraditionalChineseMedicine(TCM)PreventionandTreatmentofTumor,Nanjing210023,China)

Research progress of a new oncotherapy target TRAP1

SHEN Pei-liang1,2, LIU Zhao-guo1,2, SUN Li-hua1,2, WANG Xu1,2,SHEN Ying1,2,WU Hong-yan1,2, WANG Ai-yun1,2,3, LU Yin1,2,3

(1.SchoolofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China; 2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210023,China; 3.JiangsuCollaborative

Key words:TRAP1; AMPK; tumor; abnormal expression; molecular mechanisms; clinical treatment

Abstract:Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1(TRAP1),as one of the main members of the heat shock protein 90 family, resists oxidative stress-induced apoptosis as well as predominantly maintains the integrity of mitochondria and cellular homeostasis. Abnormal expression of TRAP1 was herein closely related to the onset and progression of a wide variety of tumors.As a key regulatory factor mediating energy metabolism within tumor cells, TRAP1 may be able to kill them by interfering with such metabolism. More importantly, the abnormal expression of TRAP1 played a less important role in normal cells, allowing TRAP1 to be a particularly attractive target as it can be used in tumor treatment or interference. The relationship between abnormal expression of TRAP1 protein and tumor onset was reviewed. Besides, the mechanism by which disordered TRAP1 protein expression induced tumor formation was postulated, which may provide references for future research and clinical treatment.

收稿日期:2015-12-05,修回日期:2016-02-24

基金项目：国家自然科学基金项目资助(No 81173174，81573859)；江苏省自然科学基金(No BK2012854);江苏省研究生创新基金(No CXLX12_0587, KYZZ_0270);江苏省科技厅项目(No BY2015008-02);江苏高校优秀科技创新团队计划，江苏高校品牌专业建设工程资助项目(No PPZY2015A070);江苏高校中药学优势学科建设工程资助项目(PAPD)

作者简介：沈培亮(1992-)，男，硕士生，研究方向：活血化瘀中药对肿瘤转移的影响,E-mail：15951938167@163.com； 陆茵(1963-)，女，博士，教授，博士生导师,研究方向：活血化瘀中药对肿瘤转移的影响,通讯作者，E-mail：luyingreen@126.com

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.004

文献标志码：A

文章编号：1001-1978(2016)04-0459-05

中国图书分类号：R-05；R329.25；R341；R730.5

网络出版时间：2016-3-18 11:22网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.008.html