肠道菌群失调介导酒精性肝病发生发展的机制研究进展

臧　月，王　生，刘　楠，刘　莉,3，梅其炳,3

(1.中国医药工业研究总院，上海　200040；2.上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海　200437；3.上海市生物物质成药性评价专业技术服务中心，上海　200437)



肠道菌群失调介导酒精性肝病发生发展的机制研究进展

臧月1,2，王生1,2，刘楠1,2，刘莉1,2,3，梅其炳1,2,3

(1.中国医药工业研究总院，上海200040；2.上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海200437；3.上海市生物物质成药性评价专业技术服务中心，上海200437)

摘要：酒精性肝病是一种慢性进行性疾病，严重影响患者健康。在一般情况下，肠道菌群处于动态平衡，维持肠道正常生理功能。当机体长期摄入酒精后，酒精及其代谢物通过引起肠道菌群数量改变、肠道通透性增加、细菌位移等方式造成肠道菌群紊乱，从而激活机体免疫应答，诱导肝脏产生促炎症因子，促进酒精性肝病发生发展。而补充益生菌或益生元调节肠道菌群紊乱可以有效的改善酒精性肝病的临床指征，提示调节肠道菌群失调将会成为临床治疗酒精性肝病行之有效的手段。该文就近年来国内外关于酒精摄入、肠道菌群失调、酒精性肝病之间的相互关系及调节菌群紊乱治疗酒精性肝病的进展进行概述，为菌群失调与酒精性肝病的研究和治疗提供理论参考。

关键词:肠道菌群；酒精性肝病；细菌位移；促炎症因子；免疫应答；益生菌

近年来，酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)发病率逐年上升，其进一步发展恶化转变为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，严重威胁人类健康。目前，对于ALD发病机制的研究主要围绕在酒精代谢相关的氧化应激、甲硫氨酸代谢异常、肠源性内毒素、炎性介质和营养失衡等方面[1]。常用的临床药物主要有多烯磷脂酰胆碱(易善复)、磷酸二酯酶抑制剂(己酮可可碱)、糖皮质激素等。尽管临床应用这些药物能一定程度改善肝损伤，但易产生耐受性，这些药物多次治疗后效果明显降低，并且容易提高患者并发率及感染的风险，并不能从根本上治疗ALD 。

ALD作为临床典型的慢性疾病，与肠道菌群失调关系紧密。目前研究已经证实，肠道菌群失调可以介导多种慢性疾病的发生，如心脑血管疾病、内分泌系统疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、结肠癌等[2]。酒精诱导的肠道菌群失调作为诱发ALD的主要机制之一，在ALD的发生过程中具有重要的作用。首先，肠道与肝脏之间通过肝肠轴紧密相连，一旦肠道菌群发生紊乱，势必对正常的肝脏功能产生影响。其次，肠道菌群失调会导致肠道通透性的增加，部分肠道微生物及其代谢产物如LPS(lipopolysaccharides, LPS)会通过血液循环进入肝脏，引起肝脏的慢性炎症，进而诱导ALD的发生。同时，肠道菌群及肝脏代谢酒精产生乙醛乙酸等代谢物，影响肝脏Kupffer细胞和肝星状细胞，进而加重肝损伤[3]。肠道菌群失调与ALD之间的关系已被众多国内外研究者所关注，能否通过调节肠道菌群紊乱达到治疗酒精性肝病的目的，仍需要开展大量的研究工作。本文就近年有关肠道菌群失调与酒精性肝病发生发展之间的机制、关注的问题及发展前景作一综述，为酒精性肝病的临床治疗提供借鉴。

1酒精长期摄入诱导肠道菌群失调方式复杂多样

研究表明，饮食习惯及外界环境因素的改变能明显诱导肠道菌群的改变，而大量习惯性的酒精摄入亦会明显诱导肠道菌群失衡。长期摄入酒精导致胃肠蠕动减少、胃内pH值增加，这可能对小肠细菌的过度生长具有促进作用[4]。此外，Yan等[5]在ALD与肠道菌群的关系研究中发现小鼠慢性摄入酒精后，小肠细菌表现出过度生长，其主要机制是小肠抗菌蛋白Reg3b(regenerating islet-drived protein 3 beta)和Reg3g (regenerating islet-drived protein 3 gamma)表达减少。酒精及其代谢物诱导肠道菌群失调机制复杂，涉及到多种因素的改变。

1.1酒精长期摄入改变肠道菌群数量在健康人体中，肠道内微生物群处于共生平衡状态，但是习惯性长期摄入酒精会改变正常肠道菌群数量，进而引发肠道菌群失调。Chen等[6]对ALD患者的肠道菌群通过宏基因组分析证实，当机体长期摄入酒精后明显降低乳酸杆菌属数量，主要原因是酒精摄入引起肠道菌群失调，进一步导致饱和长链脂肪酸合成减少。而乳酸菌属由于能量饱和长链脂肪酸水平降低，导致乳酸杆菌属数量的下降。此外，该学者通过常见的细菌16s rRNA区域序列分析发现，在酒精性肝硬化患者的粪便中表现出普雷沃氏菌科数量相比乙肝肝硬化患者或健康人明显增加。Bull-Otterson等[7]研究发现，慢性酒精摄入导致肠道内拟杆菌门和厚壁菌门数量下降，革兰阴性菌变形菌门及革兰阳性菌放线菌门数量增加。综上研究成果发现酒精引起肠道菌群数量改变主要表现在肠道优势菌被抑制，少数致病菌菌种过度繁殖，导致肠道生理功能受损。

1.2酒精长期摄入破坏肠道屏障完整性在正常生理状态下，肠道具有完整的屏障系统。而酒精长期摄入会破坏肠道的屏障功能，促使肠道内部分致病菌及有害代谢产物穿过肠黏膜进入血液循环并分布到达其他组织器官，导致ALD的发生。肠道上皮细胞保护层上的防御素、肠道上皮细胞之间的紧密连接蛋白和肠道免疫细胞决定肠道黏膜的完整性[8]，而急性摄入高浓度酒精导致肠道上皮细胞损伤或者死亡[9]。在ALD患者和动物模型中发现，酒精及其代谢产物乙醛均会增加肠道对大分子物质的渗透性，例如细菌代谢产物LPS，LPS从肠上皮位移进入体循环，从而对肝脏组织产生损伤[10]。在酒精性肝病患者肝内可检测到LPS、细菌DNA、肽聚糖和革兰阴性菌的相关成分[11]。研究表明，肠道通透性增加还与氧化应激反应有关，研究发现LPS也能够诱导一氧化氮、H2O2的产生并激活TNF-ɑ(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等，促进一氧化氮合酶(iNOS)的产生，促使肠黏膜结构发生变化，从而最终导致肠道通透性增加[12]。

1.3酒精长期摄入引起细菌及其LPS位移酒精摄入可以诱导肠道屏障功能的损伤，增加肠道通透性，为正常定植在肠道内的细菌位移到其他组织提供机会。研究发现酒精长期摄入会引起血浆内LPS及其结合蛋白LBP(lipopolysaccharide-binding protein, LBP)水平的增加[3]。一方面酒精可以促进肠道革兰阴性菌的生长，从而导致肠道内毒素水平增加。另一方面革兰阴性菌和肠道上皮细胞对酒精代谢导致乙醛聚集，乙醛增加肠道通透性和黏附连接蛋白上的酪氨酸磷酸化，促使肠道对内毒素的通透性增加，内毒素通过体循环可能会激活肝脏及其他器官的炎症反应[13]。Francés等[14]在一项临床研究中证实，酒精性肝硬化患者血浆内的细菌DNA含量明显增加，为细菌位移提供有力地支持。长期酒精摄入会引起肠道菌群失调，Wlodarska等[15]研究发现，利用小鼠特异性致病菌柠檬酸杆菌C.rodentium经口腔灌胃感染小鼠，会引起肠道菌群失调，进而促使位移到肝脏的C.rodentium数量增加。此外，在肝硬化患者中，细菌位移不仅能够导致患者严重感染，而且会加速酒精引起的肝损伤及纤维化。

2 肠道菌群失调促进酒精性肝病的发生发展机制

酒精导致的肠道菌群失调及促进ALD发生发展之间的关系已经受到国内外研究学者的广泛关注。Canesso等[16]在一项关于肠道菌群对ALD发生发展的作用研究发现，无菌小鼠在急性摄入酒精后并未引起肝损伤，相比正常小鼠，肝脏内中性粒细胞聚集少，肝脏内促炎症因子趋化因子配体1及IL-6(interleukin- 6, IL-6)水平低。此外，将正常小鼠急性摄入酒精后失调的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够激活无菌小鼠肝脏及肠道内的炎症反应。这项研究表明肠道菌群在ALD发生发展中起到不可忽视的作用。目前认为肠道菌群失调导致ALD发生发展之间的机制主要表现在以下3个方面：① 宿主受体即TLR4(Toll like receptor 4，TLR4)对肠道微生物产物的识别；② 酒精及其代谢产物乙醛加重肝脏炎症反应；③ 菌群失调诱使肝脏内中性粒细胞聚集。

2.1菌群失调激活TLR4促进ALD的发生发展研究发现，ALD的发生发展与LPS/TLR4通路激活密切相关。酒精及其代谢物导致肠道菌群的变化包括肠道菌群失衡、肠源性产物(如细菌LPS、多肽、细菌DNA)的释放，通过模式识别受体如TLR4引起炎症反应；肠道菌群失调后通过增加肠道通透性、促进肠道内细菌位移，部分细菌及LPS从肠道内位移到血液循环，进而进入肝脏。肝脏内的巨噬细胞及其他类型细胞上的TLR4能够识别LPS即LPS/TLR4途径，启动细胞下游信号免疫反应，负责激活转录因子如NF-κβ(nuclear factor κβ, NF-κβ)和激活蛋白1(activator protein-1, AP-1)。此过程导致炎症因子产物增加例如INF-γ(interferon gamma, IFN-γ)、TNF-α、白介素-6 (interleukin-6,IL-6)、白介素-1(interleukin -1, IL-1)、趋化因子和活性氧[3,17]。同时，LPS/TLR4途径被证实能够促进肝纤维化发生，通过敏化星状细胞转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)诱导的信号，促进Kupffer细胞释放TGF-β，加重炎症反应。在TLR4突变C3H/HeJ小鼠和TLR4缺陷小鼠中证明，即使过量长期酒精摄入，TLR4突变或缺失小鼠不会诱发ALD，进一步证实LPS/TLR4在酒精性肝病中发挥重要作用[18]。

2.2乙醇及其代谢产物加重炎症反应乙醇及其代谢产物能够直接或间接激活宿主免疫细胞的炎症反应。酒精代谢产物包括乙醛及乙酸，不仅可以直接诱导炎症反应，而且能够增强LPS介导的诱导肝脏Kupffer细胞/巨噬细胞的炎性因子产生[8]。Shen等[19]研究证实，乙醛及乙酸能够促进巨噬细胞对LPS的炎症反应，激活NF-κβ信号通路,促进TNF-α产生。Peng等[20]采用Lieber-Decarli液体饲料喂养C57BL/6小鼠8周发现肠道炎症加重，在肝单核细胞和巨噬细胞内产生大量的TNF-α，同时在TNF受体1突变的小鼠中发现肠道屏障功能并未受到破坏，由此可见，TNF-α在ALD的发生发展中起着不可忽视的作用。此外，乙醇及其代谢产物通过改变体内能量平衡诱导肝脏炎症。乙醇及乙醛代谢导致NADH/NAD+比例增加，当其再氧化时，引起线粒体电子传递链产生副产物活性氧。活性氧通过NF-κβ激活下游炎症反应，加重肝损伤。乙醇及其代谢产物能够加剧LPS对肝脏的损伤作用，进一步促进ALD恶化。

2.3菌群失调诱使肝脏内中性粒细胞聚集促进ALD的发生发展酒精性肝炎患者最大的特点是肝小叶中存在大量的细胞因子及趋化因子，导致细胞内的中性粒细胞聚集。临床研究表明，ALD患者肝脏中能够观察到高水平的促炎症细胞因子聚集，尤其是TNF-ɑ、白介素-1β(interleukine-1 beta, IL-1β)和白介素-8(Interleukine-8, IL-8)的水平明显升高。这些细胞因子的产生是由于中性粒细胞对内毒素血症(血浆中高水平的LPS)的反应引起的。临床研究发现在酗酒者肝脏中有大量中性粒细胞发生浸润，而在酒精喂养的NIH Swiss小鼠模型中，亦发现肝脏中性粒细胞聚集浸润现象[16]。中性粒细胞是导致ALD非常重要的炎症细胞，在肝脏中聚集，激活促炎症细胞因子以及杀死敏感性肝细胞[17]。尽管ALD患者中单核细胞聚集程度较弱，但广泛分布在疾病过程中的各个阶段，包括酒精性脂肪肝、脂肪肝恢复阶段和肝硬化。菌群失调早期阶段诱使肝脏单核细胞发生轻度浸润，然后诱使大量的中性粒细胞浸润肝组织。此外，IL-8是一个关键性的促炎趋化因子，涉及中性粒细胞动员的多个步骤。Lemmers等[22]研究发现，肝脏内高水平的IL-17也是ALD患者的特征之一，同时在ALD患者肝脏活检的肝星状细胞中发现IL-17受体，同时在体外将肝星状胶质细胞暴露于IL-17下可诱导IL-8产生，这对中性粒细胞的聚集起到重要作用。总之，促炎性细胞因子在诱导中性粒细胞浸润中起到重要作用，从而加速酒精性肝损伤发生发展。

3调节肠道菌群紊乱可以有效改善酒精性肝病

酒精及其代谢物导致肠道菌群失调，破坏肠道功能完整性，激活宿主免疫应答促进酒精性肝病发生发展。ALD作为一种世界性慢性肝损伤疾病之一，ALD的发病机制可能是复杂的，即多方面、多途径、多层次的损伤。但是目前通过调节肠道菌群改善ALD的治疗方法已经得到越来越多学者的认可。通过服用抗生素、膳食纤维、益生菌改善酒精引起的肠道菌群紊乱已经初见成效。

3.1抗生素降低革兰阴性菌数量改善ALD对于肠道菌群失调引起的不同程度的酒精性肝病，临床上尝试使用抗生素治疗ALD，表现出一定的治疗效果。Bajaj等[23]发现ALD患者口服利福昔明能够减少革兰阴性菌韦荣球菌科的数量，降低肝硬化患者体内内毒素水平，同时改善ALD患者临床肝损伤指标。Heaton等[24]为了观察细菌内毒素对酒精喂养小鼠的肝脏损伤作用，在实验开始前给予抗生素发现，提前给予抗生素后小鼠脂肪肝的严重程度明显降低，表现出肝脏重量减轻，血清ALT(alanine aminotransferase, ALT)水平降低及肝脏脂肪变性得到缓解。

3.2益生元减轻ALD酗酒者通常表现为菌群失调、肠内营养缺失，以燕麦为主的膳食纤维已成为治疗ALD的研究热点。膳食纤维进入肠道后，不能被消化系统所利用，但在结肠部位会被肠道微生物作为底物，选择性地分解和发酵，产生挥发性有机酸，如乙酸、丙酸和丁酸等。这些短链脂肪酸一方面作为能量物质被宿主肠壁细胞和肠道益生菌利用，另一方面通过降低肠道pH值抑制大肠杆菌和沙门氏菌等病原菌的生长，减少有毒发酵产物的形成，进而改善肠道微环境，保护肠黏膜屏障功能，增强机体免疫力[25]。Franchi等[26]发现给予高纤维饮食的酒精性肝病小鼠小肠内IL-1β含量能够恢复到正常水平，减轻菌群失调引起的慢性炎症反应，同时肝损伤组织病理学评分得出给予高纤维饮食的酒精性肝病小鼠肝脏中的巨噬细胞密度减少，提示膳食纤维可能是治疗ALD有效的手段。

3.3益生菌减弱慢性炎症改善ALD目前通过补充益生菌治疗ALD的研究已经取得一定的进展。ALD患者菌群失调是诱发疾病的重要因素，通过补充益生菌，促使体内益生菌数量增加，抑制致病菌繁殖，进而恢复肠道菌群平衡，达到治疗ALD的目的。Kirpich 等[27]给予酒精性肝病患者用双歧杆菌和乳酸杆菌治疗5天后发现，肠道中益生菌的数量增加，血清中AST(aspartate transaminase, AST)和ALT水平下降，表明短期给予益生菌改善肠道菌群失调，即可明显减轻肝损伤。另外，发现酒精引起的肝脏脂肪聚集和炎症反应有所改善，提示益生菌可能是通过消除肝脏内脂肪聚集和减轻炎症反应发挥治疗ALD的作用。

综上所述，长期酒精摄入通过影响肠道菌群平衡从而促进ALD的发生发展。长期摄入酒精导致肠道菌群失调、肠道通透性增加，进而影响肠道屏障功能，促使肠道微生物及其产物位移入体循环，诱导肝脏促炎症细胞因子聚集，引发炎症加速肝损伤。诺贝尔奖获得者Lederberg形容人体是一个由人体自身细胞及微生物细胞共同构成的“超生物体”，同时，有部分研究者提出，人类自身基因组相对稳定，而肠道微生物基因组则相对灵活，食物及药物可进行定向调节，改变肠道菌群的结构组成及代谢方式，以影响宿主的自身代谢，达到预防治疗的作用[28]。Yazawa等[29]在大鼠结肠癌模型中发现，益生菌有良好的抗肿瘤效应，给予长双歧杆菌后，结肠的癌前病变(隐窝异常病灶)降低25%～50%。Corthésy等[30]研究发现，乳酸杆菌和双歧杆菌能抑制IL-1β、TNF-ɑ和NF-kβ转录，抑制结肠炎小鼠中IL-1β和IL-6的翻译，从而减轻炎症反应。益生菌相关药物已经在临床应用于腹泻病、功能性胃肠道疾病、新生儿坏死性小肠结肠炎等疾病的治疗和辅助治疗，副作用较低。但目前基于调节肠道菌群探索ALD治疗的作用机制尤其是靶点的研究较少，这将是未来的一个研究重点。因此，通过肠道菌群失调介导ALD发生发展是我们课题组关注的主要问题，希望通过这一探索研究为基于肠道菌群的药物开发和临床ALD的治疗提供一定的理论参考。

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Alcoholic liver disease: gut microbiota and therapeutic perspectives

ZANG Yue1,2, WANG Sheng1,2, LIU Nan1,2, LIU Li1,2,3, MEI Qi-bing1,2,3

(1.ChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200040,China; 2.StateKeyLaboratoryofNewDrug&PharmaceutialProcess,ShanghaiInstituteofPharmaceutialIndustry,Shanghai200437,China; 3.ShanghaiProfessionalandTechnicalServiceCenterforBiologicalMaterialDruggabilityEvaluation,Shanghai200437,China)

Key words:intestinal flora; alcoholic liver disease; bacterial translocation; pro-inflammatory cytokines; immune response; probiotics

AbstractAlcoholic liver disease (ALD), a chronic progressive disease, threatens human health seriously. An increasing number of studies have shown that gut flora dysbiosis plays an important role in the development of ALD. Intestinal microbiota maintains a steady state under normal conditions, regulating gut flora normal physiological function. However, chronic alcohol

收稿日期：2015-12-10，修回日期：2016-02-10

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No 81370564)

作者简介：臧月(1991-)，女，硕士生，研究方向： 天然药物调节肠道菌群预防治疗酒精性肝病， E-mail：zangy1991@163.com 刘莉(1967-)，女，研究员，博士生导师，研究方向：中药调节免疫及中药预防治疗消化系统疾病,通讯作者, Tel：021-55514600-312,E-mail：liuli1129@hotmail.com; 梅其炳(1953-)，男，博士，研究员，博士生导师，研究方向：心脑血管药理学，Tel：021-65449361,E-mail：qbmei@fmmu.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.002

文献标志码：A

文章编号：1001-1978(2016)04-0451-05

中国图书分类号：R-05；R322.45；R322.47；R574.022；R575.022；R975

网络出版时间：2016-3-18 11:22网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.004.html