桥本脑病的研究进展①

章　娅　王冬梅　汪鸿浩　潘速跃

(广东省广州市南方医院神经内科，广州510515)



桥本脑病的研究进展①

章娅王冬梅汪鸿浩潘速跃

(广东省广州市南方医院神经内科，广州510515)

1桥本脑病的简介

1880年由Savage[1]提出的黏液水肿相关性神经症状为第一例报道的甲状腺相关性神经系统病变。1966年Lord Brain[2]等再次描述自身免疫性甲状腺炎相关类固醇反应性脑病(steroid-responsive encephalo-pathy associated with autoimmune thyroid-itis,SREAT)，也称桥本氏脑病(Hashimoto′s encephalopathy，HE)。流行病学表示该病发病率为2.1/100 000多见于中年女性[3]。根据临床表现，HE有两类临床亚型[4]：①弥漫进展型：表现为起病隐匿，且逐渐进展的认知功能障碍或幻觉、冷漠、社会孤立等精神行为异常，后期出现意识水平逐渐下降，头颅MRI或CT可无异常表现；②表现为中风样发作的血管炎类型：该型患者可出现认知障碍及癫痫发作甚至意识障碍，脑电图提示弥漫性慢波，偶有局部异常和癫痫样改变，MRI可提示白质多病灶强化信号。

1.1HE相关抗体①甲状腺抗体： 甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)从受损的甲状腺细胞中释放，识别细胞表面抗原并通过细胞毒效应(ADCC)介导甲状腺细胞溶菌作用，该抗体的滴度水平可反应淋巴细胞浸润严重程度，因此甲状腺过氧化物酶可能为自身免疫性甲状腺炎患者出现脑病的诱因[5]。②甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody,TGAb)：该抗体并非定位于神经元轴突,而定位于大脑区域血管中膜平滑肌细胞或神经元[6]。其临床价值不及TPOAb。③α-烯醇酶：目前大多研究结果表明HE患者大脑和甲状腺组织中均可发现这一自身抗原，因此相较HT及其他神经系统疾病对照组，α-烯醇酶抗体对于桥本脑病的诊断具有特异性[7]。④抗神经元抗体：Gini等[8]在桥本脑病患者血清和脑脊液中发现抗神经元抗体。该抗体可识别表达于内皮细胞的大脑神经元酶， 即长度为31 kD的二甲精氨酸酶(DDAHI)和长度为36 kD的醛糖还原酶(AKRIAI)。

HE病程中可伴随其他自身免疫性疾病的发生，因此HE是否为一独立疾病存在很大争议。本文主要综述近年来的研究进展，为进一步研究这类疾病提供理论依据。

2桥本氏脑病是否是一个独立的疾病？

2.1反对首例报道的HE患者以临床表现多样性及甲状腺水平不断波动为特点，后经组织学确证存在桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)，通过左旋甲状腺素治疗后症状得到一定缓解[2]。随后的研究表明几乎所有桥本脑病患者既往都被诊断出伴或不伴甲状腺抗体阳性的自身免疫性甲状腺炎[9]。在一项85例HE病例回顾分析中发现，HE与HT之间存在以下自身免疫致病关联性线索：①血清甲状腺抗体提示甲状腺炎活动期；②脑脊液生化结果提示炎性进程；③HE与其他自身免疫性疾病相关；④性别比与年龄分布与自身免疫性甲状腺炎相似；⑤激素治疗后症状得以改善；⑥血清抗α-烯醇酶的出现及发现36 kD抗体。Yuceyar等[10]研究表明早期患HE的患者可能为某一基因高风险人群，例如自身免疫性甲状腺疾病，且桥本脑病的患者罹患其他自身免疫性疾病的几率明显增加[11]。

一项对20名HE患者的研究发现30%的患者均有自身免疫性疾病背景。回顾文献资料，有HE合并银屑性关节炎及干燥综合征的报道[12]，且有一名结节病患者被同时诊断为HE[13]。一些学者发现临床表现与HE相似的患者血清中可存在其他自身抗体。Caselli等[14]的研究也证实了这一观点，80%HE患者存在其他自身免疫病的血清学证据，如类风湿因子、抗核抗体、抗ssA或抗ssB抗体或抗心磷脂抗体等。因此有学者认为桥本脑病应命名为“非血管炎性自身免疫性炎性脑膜脑炎”，以此可包含其他自身免疫性疾病背景，如干燥综合征、系统性红斑狼疮等。

2.2支持Mijajlovic等[15]研究发现一些不伴自身免疫性甲状腺炎的HE患者具有脑病症状且自身抗体水平升高，即认为桥本甲状腺炎的存在对于桥本脑病的诊断并不是必须的。很多文献报道也证实甲状腺素拮抗治疗并不能降低甲状腺抗体水平，也不能抑制甲状腺功能正常的患者自身免疫进程。Fatourechi等[11]研究发现在所有不同原因所致的脑病患者中，甲状腺抗体阳性率约为10%。神经受损可能为甲状腺疾病的伴随症状[4]，尽管该机制尚未弄清。Ferracci[3]研究也并未发现HE与HT存在明确关联性。Castillo[16]也认为无明确证据证明脑病症状是由桥本甲状腺炎或其他自身免疫性甲状腺炎直接导致，尽管HT与HE均出现甲状腺抗体升高，但其可识别不同的甲状腺抗原表位[17]。Pop[18]研究发现一旦某个体被发现患有自身免疫性甲状腺疾病,这一疾病可终生存在，因此越来越多的学者认为HE与HT并非具有关联性。

3抗甲状腺抗体有无特异性？

3.1支持de Holanda等[19]对112例HE患者的研究中发现，血清TPOAb阳性率占到86.0%,TGAb阳性率为48.0%；75.0%的患者CSF TPOAb阳性，84.6% CSF TGAb阳性。脑病、甲状腺抗体关联并非巧合，甲状腺抗体可能通过与中枢神经相互作用从而与中枢神经病理过程相关联[20]。血清TPO单克隆抗体可结合表达胶质细胞肌原纤维性酸蛋白的小脑细胞和初代培养的人星形胶质细胞[21]，进而破坏血脑屏障。Castillo 等[16]通过对HE患者脑组织活检发现星形胶质细胞轻度增生和小胶质细胞活化。星形胶质细胞不仅为神经元提供营养，也是血浆表面传导体，参与神经介导血流量并可通过钾离子通道调节离子浓度。星形胶质细胞的再生也可解释经治疗后HE神经系统受损的可逆性改变。这些研究均支持这类抗体可能为HE潜在致病原因。 尽管10%的普通人群也可发现TPOAb，但与HE相关的是高滴度抗体(约为正常滴度的100倍)。通过激素治疗得以改善的患者其甲状腺抗体可逐渐恢复到正常计数范围[22]。有文献报道部分HE患者通过血浆置换术治疗可改善其神经症状。血浆置换法可帮助清除患者体内可溶性免疫复合物及部分抗体，使患者在治疗后循环免疫复合物显著下降。这也进一步支持免疫因素为HE潜在病因。

近来多项研究发现甲状腺抗体不仅存在于HE患者血清中，还存在于部分HE患者脑脊液中。 Blanchin等[21]对9名HE患者及33名其他神经疾病对照患者的脑脊液抗体进行ELISA法检测发现，甲状腺抗体在HE患者CSF中均呈高滴度水平，这一结果与Castillo[16]和Ferracci[23]报道一致。对照患者(包括2名HT患者)中未出现上述情况，据此认为CSF中甲状腺抗体可能具有特异性，对HE早期诊断提供参考。关于HE患者CSF中存在甲状腺抗体的原因，仍具有较大争议，现主要存在两种不同观点，通过血脑屏障通道由外周血转运进颅或鞘内局部合成。Katoh等[24]研究发现HE患者IgG指数在病程一直处于正常范围，且Hosoi[25]在一例诊断为HE的患者血清及脑脊液中发现IgG4水平低于IgG，这提示CSF中抗体可能在中枢神经系统外合成并透过血脑屏障转运。血脑屏障渗透性短暂增高有助于抗体从外周血转运至颅内,进而与大脑内的抗原发生交叉反应，从而导致 HE 神经症状的进展。而Ferracci[23]研究发现HE患者CSF中TPOAb、TGAb水平升高而白蛋白值正常，此现象支持血脑屏障的完整性，据此认为抗体为鞘内合成。CSF中抗体可能与某未知中枢神经抗原结合而形成免疫复合物。不过更多的学者认为甲状腺抗体的存在仅作为诊断依据而非具有致病作用。

3.2反对NHANES(National Health and Nutrition Exa mination Surveys)Ⅲ研究显示在总体人群中，约(13.0±0.4)%TPOAb阳性(≥0.5 U/ml)[26]，(11.5±0.5)%人群TGAb阳性(≥1.0 U/ml)。约4.4%人群仅TPOAb呈阳性，约6.9%两种抗体均为阳性。这些极低浓度抗体的临床价值还不清楚，其可能为在极其敏感测量技术下，正常个体普遍存在的“自然”抗体,Zophel[27]认为在浓度低的可测量范围下其呈正态分布。另外，低浓度抗体可能代表了某种潜在自身免疫疾病的存在。甲状腺抗体在40～70岁人群中女性阳性率及滴度明显高于男性，此现象可能与雌激素水平的波动有关，且在年龄大于20岁的人群中甲状腺抗体滴度随年龄增加而上升。大多自身免疫疾病患者的血清可发现针对特定组织的一种或多种高滴度抗体，但其并非该自身免疫病的特异性抗体,且在一项对不同IgG4分类的桥本甲状腺炎研究中表明，甲状腺抗体与血清IgG4滴度水平呈正相关，因此对于甲状腺抗体是否为HE特异性抗体存在争议[28]。现并无直接证据证明甲状腺抗体与脑组织相互作用并影响神经元功能。很多研究认为这类抗体仅为一种无关联性自身免疫疾病影响大脑功能的免疫附带反应，但其滴度可反映治疗效果。

回顾以往的文献，甲状腺抗体阳性不仅可出现在HE中，其还可出现在肌病、阿尔茨海默病及其他自身免疫性疾病中，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、初发干燥综合征、副肿瘤综合征等。Chung等[29]通过研究认为HE 患者可不存在自身免疫性甲状腺炎背景，甲状腺抗体并非具致病作用，不应该以抗体阳性作为HE诊断标准。

尽管很多文献资料中显示甲状腺抗体滴度的降低或正常化提示临床症状的缓解[30，31]。然而，Afshar等[32]通过研究发现甲状腺抗体的类型与滴度水平并不与神经系统症状及预后相关，即使临床症状得以改善，甲状腺抗体可能仍会保持上升状态。Ferracci[3]在其研究中也发现CSF中甲状腺抗体和免疫复合物浓度与临床进程无相关性。血清甲状腺抗体滴度上升可能仅反映甲状腺功能损伤，因此血清抗甲状腺抗体升高作为HE诊断标准存在较大争议。

4诊断问题

尽管大多HE患者对激素治疗有效，但并非所有甲状腺抗体阳性的不明原因脑病患者均对激素或其他免疫调节剂有效。当患者存在明显的甲状腺疾病症状或血清TSH水平高于正常范围时，需要考虑是否为代谢性脑病。由于目前关于HE诊断标准未完全明确，需要鉴别朊蛋白病、癫痫持续态、边缘性脑炎等诊断、急性播散性脑脊髓炎。散发型朊蛋白病，其临床表现与HE类似，且血清甲状腺抗体及α-烯醇酶抗体滴度均可上升， CSF中14-3-3蛋白(+)，但该病的预后不佳大部分患者可于发病两年内死亡[33]。癫痫持续状态患者脑电图可显示尖波、棘波、尖-慢波、棘-慢波等癫痫性波型，而HE患者EEG多表现为弥漫性慢波。

边缘性脑炎患者甲状腺抗体水平可升高，且对激素治疗有效，但该病多合并恶性肿瘤，血清或脑脊液中可发现边缘叶脑炎的抗体。

5治疗方案

据以往的文献资料显示，HE患者对激素治疗效果好，且Tang等[34]学者在研究中国桥本脑病病例后发现HE患者越早获得激素治疗越有可能治愈。Chong等[20]回顾文献资料发现，85名HE患者中45名接受激素治疗，其中44名(98%)被证实临床症状得以改善。尽管大多HE患者对激素治疗有效，症状的复发也相当常见。

5.1糖皮质激素治疗过去通常认为激素治疗最初一个月应使用静脉大剂量激素冲击，通常为泼尼松1～2 mg/kg，随后使用至少1mg/kg维持剂量治疗2～4个月或直至症状缓解，之后再逐渐减少剂量。然后近来Tokuda等[35]对1例30岁女性HE患者的治疗中发现，大剂量的激素冲击治疗并未改善其临床症状，而口服小剂量激素维持辅以精神心理治疗取得了治愈。几乎所有HE患者使用激素治疗效果好，但过早中断治疗会导致症状复发，临床症状的改善通常出现激素治疗后的4～6周，但一些患者需要延长治疗时间(超过1年)。目前对于激素治疗时间缺乏确切标准，应根据临床进程、个体对激素的反应特异性和对激素耐受性来决定。脑电图和神经精神病学测试的改善可视为调控治疗指标[36]。尽管HE患者大多对激素治疗敏感，但复发情况时常发生，恢复初始剂量和延长治疗时间可有效控制症状[16,37]。

5.2单用甲状腺素该治疗方案存在很大争议。据文献报道，有少数HE患者经过左旋甲状腺素治疗出现自发缓解。Schnedl等[38]对一个52岁欧洲女性HE患者使用甲状腺素治疗，5年随访中通过 99Tcm-六甲基丙二胺肟-单光子发射计算机断层扫描证实脑血流量增加近20%，且甲状腺抗体较入院时下降了10倍，临床症状也有了缓解，说明甲状腺素治疗有效。而在Shaw[39]等对数例HE患者治疗中发现，在甲状腺素单药治疗期间出现甲状腺抗体水平的波动甚至症状复发。因此更多的学者认为单独治疗甲状腺功能障碍并不能有效地改善患者的症状及预防复发。

5.3血浆置换法、免疫球蛋白很多研究表明对于少数激素治疗失败的病例，血浆置换法和静脉用免疫球蛋白可作为二线治疗方案。目前共有9例HE病例(6例成人+3例儿童)通过血浆置换得以治愈[40,41]。Jacob等[42]曾报道一例激素初次治疗有效的患者,随后出现激素抵抗后通过静脉注射免疫球蛋白得以缓解。Drulovic等[43]研究中的患者在用激素治疗两年后出现新的神经系统症状，经免疫球蛋白治疗后临床症状好转,且七年的随访中未再复发。Giordano等[44]认为免疫球蛋白的疗效可能与Fas/FasL系统诱导炎性相关细胞凋亡有关。

5.4联用其他免疫抑制剂回顾以往文献资料，发现4/5的病例通过激素与咪唑硫嘌呤联合治疗可获得较好效果[39]，2/3病例单独用环磷酰胺治疗可获得成功，1/2病例通过环磷酰胺与激素联合治疗可获得成功[45，46]。2名患者通过甲氨蝶呤获得治愈，其中一名患者加用激素，另一名未使用激素[45]。1名患者通过硫酸羟氯喹和激素联合治疗后获得成功[45]。现关于联合治疗的应用研究还不充足，尽管如此，如果激素单药治疗失效或欲避免长期应用激素治疗的副作用，可考虑加用其他免疫抑制剂。免疫抑制治疗的时间长短和药物类型最优联用方案还不明确，仍需进一步的研究来证实。据此，多数学者认为应将对免疫抑制有效治疗作为HE诊断标准之一。

5.5抗癫痫药物近来Laura[47]报道了2例HE伴难控制型糖尿病病例，考虑患者有使用激素及其他免疫抑制剂的禁忌症，即单用左乙拉西坦维持治疗后均达到临床症状缓解且其中一例甲状腺抗体滴度下降。且近来研究表明左乙拉西坦通过IL-1及TNFβ-1介导抗炎机制，即同时包含控制癫痫及抗炎效应[48]，成为有免疫抑制禁忌的患者新的治疗方案。

6展望

桥本脑病是否为一独立疾病还存在很大争议，对于桥本脑病的致病机制、诊断、治疗等方面还需要进一步的研究明确。甲状腺抗体与桥本脑病存在高度相关性，临床上对于不明原因甲状腺抗体阳性的脑病患者，应当考虑是否存在桥本脑病的可能，治疗上应当尽早使用激素治疗，若效果不好，可考虑使用血浆置换，静脉免疫球蛋白治疗或加用其他免疫抑制剂。

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[收稿2015-08-15修回2015-09-28]

(编辑许四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.035

作者简介：章娅(1990年-)，女，在读硕士，主要从事神经免疫学研究， E-mail：1003457810@qq.com。通讯作者及指导教师：潘速跃(1965年-)，男，博士，主任医师、教授，神经急危重症的临床和基础研究，E-mail：pansuyue82@qq.com。

中图分类号R741.02

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)05-0752-05

①本文受国家自然科学基金(81200920)资助。