蟾酥心脏毒性研究进展

李 旻，李 华，汪溪洁，马 璟

（国家上海新药安全评价研究中心，上海201203）

蟾酥心脏毒性研究进展

李 旻，李 华，汪溪洁，马 璟

（国家上海新药安全评价研究中心，上海201203）

近年来，人们对中药的不良反应日趋重视。蟾酥作为临床广泛应用和已知的具有心脏毒性的名贵中药，人们迫切希望明确其毒性机制以及与血药浓度的关系。蟾酥中主成分之一蟾蜍甾烯类物质的化学结构与地高辛类似，也属于强心苷类化合物。它具有兴奋和抑制心脏的双重效果，在低剂量时可兴奋心肌导致心动过速和快速心律失常，而在高剂量时可抑制心肌导致传导阻滞和缓慢心律失常。Na+-K+-ATP酶作为调节心肌能量和细胞内钙离子浓度的枢纽，蟾蜍甾烯类物质通过结合酶的α亚基可产生抑制作用，从而导致心肌细胞钙超载和能量紊乱，这可能是蟾酥心脏毒性的主要机制。本文分别从心脏毒性物质基础、整体动物实验、酶和离子通道、脂质代谢和离子稳态、药动学与心脏毒性的相关性等方面综述蟾酥心脏毒性的研究进展。

蟾酥；心脏毒性；Na+-K+-ATP酶；钙超载

蟾酥是我国传统名贵药材之一，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍（Bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus Schneider）耳后腺和皮肤腺分泌的白色浆液加工、干燥而成。蟾酥化学成分复杂，主要有蟾蜍甾烯类、20，21-环氧蟾蜍内酯类、蟾毒色胺类、甾醇类以及肾上腺素、多糖、蛋白质、氨基酸和有机酸等［1-3］。现代药理和临床应用表明其具有强心、升压、镇痛以及抗肿瘤等多种药理活性［3］。

虽然蟾酥对多种病症有良好的疗效，但其毒性较大，在中国古代多部医经如《本草经疏》、《本草便读》和《本草求真》等中均有关于“蟾酥性有毒，若欲内服，勿过三厘，慎毋单使”的记载，现代临床上也有因误食或误用蟾酥而致人中毒甚至死亡的报道［4］。其临床不良反应主要表现为头晕头痛、口唇或四肢麻木、嗜睡出汗、膝反射迟钝或消失及惊厥等神经系统症状；胸闷心悸、阵发性房性心动过速、窦性心动过缓伴窦性心律不齐、房室传导阻滞及传导延迟、心房纤颤、轻度发绀、四肢冰冷和血压下降等循环系统症状，死亡患者心脏组织病理学检查可见心肌轻度水肿和少量红细胞外渗；恶心呕吐，甚至吐出血液、腹痛肠鸣、腹泻等消化系统症状［5-7］。随着对药物安全性的关注和科学技术手段的进步，人们对其毒性机制进行了深入研究，这对指导临床用药和开发减毒增效的新制剂意义重大。故本文就近年来蟾酥心脏毒性研究以及药物代谢动力学研究进展进行综述。

1 心脏毒性物质基础

已知蟾酥的心血管不良反应发生率高，主要是由于其药理活性成分蟾蜍甾烯类物质化学结构与地高辛类似，具有强心苷样作用，即在小剂量时具有强心作用，大剂量时却有明显的心脏毒性。据报道，蟾酥及其蟾蜍甾烯类单体化合物蟾毒灵的强心作用分别是人体内源性强心苷物质喹巴因的60～500和1000倍［8］。故蟾蜍甾烯类物质是蟾酥心血管毒副作用的物质基础［9］。蟾蜍甾烯类物质中蟾毒灵（bufalin，BL）、华蟾酥毒基（cinobufagin，CBG）和脂蟾毒配基（resibufogenin，RBG）3种活性单体化合物占较大比重，三者含量合计为5%～10%。目前，与蟾酥心脏毒性相关的研究均集中于蟾酥或上述3个中药单体。

2 蟾酥或其单体的心脏毒性

2.1 整体动物实验

在对Beagle犬的毒性实验中，急性给予蟾酥组出现剂量依赖性心率减慢、S-T振幅降低和T波倒置等症状；连续28 d给药，心脏和胃肠道是蟾酥组的毒性靶器官［10-11］。在对蟾蜍和豚鼠心脏的研究中得到基本相似的研究结果，即在一定浓度下，蟾酥在短时间内可使蟾蜍或豚鼠心脏出现心动过速，房室传导阻滞，室性心律失常；长时间则导致心律减慢，心功能损伤等症状［12-13］。

动物实验结果与临床结果有一定程度的相似性，但是动物实验外推到人的过程中仍存在诸多问题，如种属间的差异、遗传背景差异及费用高等，同时也缺乏深入的药物毒性机制研究。

2.2 酶和离子通道

2.2.1 心肌细胞膜ATP酶

有研究显示，蟾酥和强心苷类物质类似，可以通过与心肌Na+-K+-ATP酶α亚基结合抑制其活性［8，14］，从而导致Na+浓度升高，细胞内Na+超载可刺激反向Na+/Ca2+交换电流（Na+/Ca2+exchange current，INCX）的增强而致细胞内Ca2+超载，Ca2+超载可诱发钙致钙释放（calcium-induced calcium release，CICR），进而导致心室动作电位异常、心律失常［15］和心肌收缩功能紊乱、细胞损伤或死亡等［16］。其中致心律失常的原因可能如地高辛相似，激活钙调蛋白激酶Ⅱ途径［17-18］。还有研究显示，蟾酥对Ca2+-ATP酶和对Mg2+-Ca2+-ATP酶也有抑制作用，从而进一步促进心肌细胞内Ca2+超载［19］。此外，通过计算机模拟技术显示，强心苷类物质抑制Na+-K+-ATP酶可以导致豚鼠心肌细胞线粒体损伤，氧自由基清除减弱，产量增加，从而产生氧化应激损伤［20］。

2.2.2 L型电压依赖性钙通道

早在2002年就有研究报道，推测蟾毒灵对心肌Ca2+浓度的影响不仅仅与抑制Na+-K+-ATP酶有关，还可能与对L型电压依赖性钙通道的作用有关［13］，但是一直未能证实。直到最近有研究显示，华蟾酥毒基能够浓度依赖的抑制大鼠心室肌L型钙电流（L-type Ca2+current，ICa-L），上移ICa-L电流-电压曲线，左移ICa-L激活曲线和失活曲线，其半数抑制浓度（the half maximal inhibitory concentration，IC50）为纳摩尔级。同时，ICa-L电流-电压曲线上移，而其激活、峰值、反转电位未改变，提示华蟾酥毒基在不同电位时对ICa-L具有均匀一致的阻断作用［21］。

L型钙通道是窦房结和房室结细胞的除极电流，也是房、室和浦肯野纤维的平台期电流。治疗剂量下的L型钙通道抑制剂可以减少细胞外Ca2+内流，延长有效不应期，降低心肌自律性，从而起到抗心律失常的作用，并且抑制Ca2+超载起到保护缺血心肌的作用。而对正常心肌细胞L型钙通道过度抑制，则Ca2+内流受抑制使窦房结和房室结的自律性降低，传导减慢，导致房室传导阻滞甚至心脏停搏。

有趣的是，已知Ca2+进入细胞内主要途径有2条，分别是L型Ca2+通道和反向Na+/Ca2+交换电流（Na+/Ca2+exchange current，INCX）。故而在蟾酥对心脏的不同细胞（如心室肌、心房肌、房结和房室结）的影响中，究竟是L型Ca2+通道的影响还是反向INCX占有主导地位仍然有待于进一步研究。

2.3 脂质代谢和离子稳态

磷脂和脂肪酸广泛参与和调控人体多种生理活动。应用代谢组学技术研究推测［22］，蟾酥导致心脏损伤的途径可能有2条：一是通过阻碍自由脂肪酸再酰化，进而导致磷脂合成减少和花生四烯酸含量增加；二是通过激活PKC通路可引起磷脂酶A2活性增强，进而加速磷脂水解并产生大量游离花生四烯酸。2条通路都干扰了脂质代谢，产生大量游离的花生四烯酸，从而影响心肌正常功能，严重时可致心肌梗塞和心绞痛。应用基因芯片技术研究结果显示，蟾酥对心脏的影响主要涉及以下内容：抑制与离子稳态有关的基因Fxyd3，影响Na+-K+-ATP酶活性，续而增强心肌收缩力；激活与肌动蛋白构建有关的基因Rnd1，促进肌动蛋白丝的分解和细胞黏附性的丧失，进而破环心肌细胞骨架；抑制抗氧化剂血浆铜蓝蛋白基因的表达，而铜蓝蛋白可以将Fe2+氧化为Fe3+，防止脂肪、DNA和蛋白质的氧化破坏，铜蓝蛋白被抑制则导致铁离子稳态失衡，最终导致心肌细胞凋亡［23］。上述实验取样时间均为蟾酥给药后2 h，虽然无法据此判断蟾酥对基因的影响是直接还是间接作用，但以上结果为研究蟾酥的心脏毒性提供了新的视野，有助于探索蟾酥心脏毒性的生物标志物。

3 药动学与心脏毒性的相关性

药物代谢动力学研究有助于寻找中药毒性的物质基础。有研究显示，大鼠单次口服蟾毒灵吸收迅速，2 min即可检测出该物质，血药浓度10～30 min可达峰［24］；大鼠单次静脉注射蟾酥提取物，测得蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基3种蟾蜍甾烯类成分代谢迅速，给药30 min时，血药浓度均降至cmax的1/5以下［25］。

新西兰兔单次静脉注射蟾酥提取物（蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基所占含量大于95%），其中华蟾酥毒基代谢非常迅速，5 min时几乎检测不到。蟾毒灵和脂蟾毒配基90 min后基本检测不到［26］，且半衰期与大鼠静脉注射结果相似，均在24 min左右。

Beagle犬单次静脉注射给予蟾酥提取物（蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基所占含量大于95%），蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基同大鼠和兔相似，代谢迅速，90 min后血浆中几乎检测不到，且半衰期也与大鼠和兔接近［27］。还有研究进行了Beagle犬单次口服给药和重复给药毒性实验的药代动力学和毒物效应动力学相关性分析。结果显示，单次给药实验中，脂蟾毒配基和蟾毒灵在血浆中的浓度与心律下降相关［28］，提示脂蟾毒配基和蟾毒灵是心脏毒性物质基础。同时，该实验还发现，重复给药未见脂蟾毒配基和蟾毒灵等蟾酥成分蓄积。

上述研究结果有助于了解蟾酥的代谢特性，提示蟾酥吸收和代谢快，持续时间短暂，长期服用不会产生药物蓄积。如果能在此基础上进一步研究蟾酥或其有效单体的主要代谢产物、组织分布、血浆蛋白结合率以及与肝药酶的相互作用等代谢参数，将更加有益于指导临床用药。

4 解毒剂

有研究显示，哇巴因可能通过信号转导通路减轻蟾毒灵的心脏毒性［29］；苯妥英钠、利多卡因（钠通道阻滞药）和普萘洛尔（β肾上腺素受体拮抗药）能对抗蟾酥致心律失常作用［30］；而维拉帕米（钙通道阻滞药）虽然在早期能抑制蟾酥所致心律失常，但是会加重晚期的心脏传导阻滞［30-31］；胺碘酮（延长动作电位时程药）对减轻蟾酥所致心脏毒性无效［30］。一些中药有效成分也具有对抗蟾酥心脏毒性的作用，如黄芪甲苷、人参总皂苷和西洋参总皂苷，推测其机制可能与改善心肌Na+-K+-ATP酶活性和降低细胞Ca2+浓度有关［32］。而牛黄及其衍生物胆红素和牛磺酸可能是通过直接或间接调节Ca2+、钠离子通道来减轻蟾酥的心脏毒性［35-36］。中药复方制剂麝香保心丸［22］、丹羚心舒［33］和六神丸［34］等中均含有蟾酥，然而其心脏毒性并不明显，可能与上述复方制剂中同时含有牛黄或人参有关。

寻找蟾酥的解毒剂，既有助于从侧面验证蟾酥的毒性机制，也有助于指导临床用药。目前多从原有复方制剂成分或抗心律失常的大框架中寻找可能的解毒剂，期望随着科技的进步，明确蟾酥的心脏毒性机制，从而寻求更有针对性的解毒药物。

5 展望

现有研究结果很好地揭示了蟾酥心脏毒性的物质基础，但是缺乏应用人源性细胞的研究，与人体的相关性仍然欠缺。同时，已有研究应用膜片钳技术显示蟾酥和华蟾酥毒基对神经系统钠、钾离子通道有显著影响，而对钙通道无影响［37-38］，提示将该技术应用于分析蟾酥对人源化心脏钾、钠和钙离子通道的毒性特点以及与离子通道的结合位点将是未来主要的突破口之一。另有研究通过X-ray晶体结构在分子水平来阐释强心苷与Na+-K+-ATP酶的结合［39］，若运用此技术分析人源化心肌细胞上Na+-K+-ATP酶与蟾酥的结合特点，也将是比较有意义的研究方向。此外，可以推定蟾蜍应对心肌细胞的多个离子通道均有作用，故而其对心脏的作用应为对离子通道的综合效果。最新的科技手段已经可运用计算机模型模拟人体躯干二维模型［40］同时评价对人体钾和L型钙通道的综合作用，预期不久的将来此技术也可用于评价蟾酥的心脏毒性。

《中国药典》中要求以华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量作为蟾酥的质控指标，而忽略了另外1个主要成分蟾毒灵。最新的研究显示，各产地的蟾酥上述3种成分的含量和之间的比例差别巨大［41］，故而待明确蟾酥的心脏毒性机制后，比较三者之间的毒性大小，既可完善蟾酥的质量控制体系，保证其用药的安全性和有效性，亦可能开发出新的中药单体。

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Progress of experimentalresearch on cardiotoxicity of Chansu

LIMin，LIHua，WANG Xi-jie，MA Jing
（NationalShanghaiCenter for New Drug Safety Evaluation and Research，Shanghai201203，China）

AS a result of a better understanding，people pay increasing attention to the adverse effectof traditional Chinese medicine.Chansu as a rare Chinese traditionalmedicine has been widely used in clinical treatment and known to have cardiotoxicity.The mechanism and relationships with blood drug concentrations need to be elucidated urgently.Bufadienolides，whose chemicalstructure is similar to that of digoxigenin，are the major component of Chansu and also belong to cardiac glycosides. They show both excitation and inhibition effects on the heart.Myocardialcells can not only be excitedto trigger tachycardia and rapid arrhythmias ata low dose，butinhibited to induce heartblock and slow arrhythmias ata high dose.As the key regulator ofintracellular energy and calcium ion concentration，Na+/K+ATPase can be inhibited by bufadienolides through a combination ofalpha subunits ofthe enzyme，resulting in calcium overload and energy disorders in myocardialcells.This mightbe the main mechanism of cardiotoxicity.In this paper，the progress in experimental research of substances of cardiotoxicity，animal tests，enzyme and ion channel，lipid metabolism and ion homeostasis，correlations between pharma⁃cokinetics and cardiotoxicity are reviewed.

Chansu；cardiotoxicity；Na+/K+ATPase；calcium overload

The projectsupported by NationalScience and Technology Major Projectof China（2015ZX09501004-002-006）；and ShanghaiR&D Public Service Platform Project（13DZ2290100）

MA Jing，E-mail：jma@ncdser.com

R285.1

A

1000-3002-（2016）05-0605-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.05.019

2015-05-02接受日期：2016-03-18）

（本文编辑：齐春会）

国家重大科技专项（2015ZX09501004-002-006）；上海市研发公共服务平台专项（13DZ2290100）

李旻，博士研究生，主要从事心脏毒理学研究，E-mail：mli@ncdser.com

马璟，E-mail：jma@ncdser.com