血管内皮损伤标志物与代谢综合征儿童心血管发病风险的关系

李亚璞（综述）　刘戈力（审校）（天津医科大学总医院儿科，天津 300052）



血管内皮损伤标志物与代谢综合征儿童心血管发病风险的关系

李亚璞（综述）刘戈力（审校）
（天津医科大学总医院儿科，天津 300052）

儿童代谢综合征各组分对心血管疾病的影响在早期阶段主要表现为血管内皮损伤。及早筛查并发现儿童代谢综合征的高危人群，对于有效减少儿童成人后心脑血管疾病的发病率及病死率具有非常重要的意义。本文从近几年常见的几种血管内皮损伤标志物与儿童代谢综合征的关系进行分析。

儿童；代谢综合征；心血管疾病；血管内皮损伤

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是与生活方式密切相关，包含肥胖、高血压、高血糖及血脂紊乱等集结发病为特征的临床症候群。现中国城市儿童青少年肥胖率已接近中等发达国家的水平，且增势迅猛［1］。MS中的每一种成分都是心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）发病的危险因素。而血管内皮功能紊乱是多种心血管疾病的一个早期病理改变，在许多心血管疾病发生、发展中起“中心”作用，是动脉脉粥样硬化的一个早期标志［2］。

人体内的一些细胞、酶、许多活性物质及其降解产物会在血管内皮功能紊乱的时候发生变化，所以通过测定这些物质，便可反映血管内皮功能。依据血管内皮分泌这些物质的作用机制，血管内皮损伤标志物大致可分为以下几方面：

1　血管舒缩功能

1.1内皮素（endothelin，ET）是一种血管活性多肽，具有强大且持久的缩血管升压作用。ET有3种形式：ET-1、ET-2、ET-3。血管内皮细胞生成的为ET-1，ET-1有收缩血管、正性肌力、激活肾素血管紧张素系统（RAS）、促进血管平滑肌细胞增殖的作用，在心血管疾病的发生和生理、病理过程中起着重要作用。血管内皮损伤、受刺激后ET-1产生释放增加，ET-1的升高在一定程度上可反映血管内皮细胞受损伤的程度。国内有研究显示单纯性肥胖儿童存在血管内皮素水平增高［3］，提示单纯肥胖儿童已存在血管内皮损伤。

1.2一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）又称为内皮衍生舒张因子。NO具有舒张血管、抗血栓形成以及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，对维持血压稳定有重要作用。动脉粥样硬化、高血压时血管内皮受损，NO合成释放减少。陈瑶［4］等对单纯性肥胖儿童进行血管内皮功能检测，测定单纯肥胖儿童血清NO及一氧化氮活力（NOS）下降，提示单纯肥胖儿童存在血管内皮舒缩功能障碍，可以作为早期心血管疾病风险的预测指标。

2　血管再生与增殖

2.1血管内皮生长因子VEGF通过受体信号转导途径，在血管新生过程中起到中心调解的作用，促进血管内皮细胞的增殖、调控血管新生。除外VEGF信号传导通路对心血管的影响外，VEGF还能够促进内皮祖细胞的动员、增殖以及趋化作用，促进血管内膜修复和缺血组织血管新生。此外VEGF还能够增加血管的通透性。VEGF作为一种内生性调节剂，为维护血管正常状态及完整性起着重要作用。研究发现代谢综合征幼鼠血管内皮以及血清中VEGF表达增高，提示在VEGF参与了代谢综合征血管壁的功能紊乱或损伤的早期病生理改变［5］。

2.2血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）。VE-cadherin是血管内皮的特异性钙黏蛋白，专一地表达在血管内皮细胞的表面。血管内皮钙粘蛋白介导钙依赖，在微血管通透性、形态发生、增生及其血管生成的相关活动中起着根本的作用。研究发现，血管内皮钙粘蛋白可以通过抑制VEGF而抑制血管生成，并可以在内皮细胞黏附连接处刺激内皮细胞紧密连接原件claudin-5转录表达，从而间接参与内皮紧密连接的形成［6］。成人2型糖尿病大血管病变研究中发现，血管内皮钙粘蛋白较正常人群明显增高，提示其可能与其他血管内皮损伤因子一起参与了T2DM患者血管病变的发生和发展，可作为T2DM大血管并发症发生的预测和检测指标［7］。

2.3血管内皮祖细胞EPC是成熟血管内皮细胞的前体细胞，属于干细胞群体，EPC即可可自我更新又能定向分化为成熟内皮细胞。血管内皮损伤后的修复可通过EPC分化为成熟EC参与修复损伤的内皮。研究显示血管内皮细胞在1型糖尿病儿童血清中表达较正常儿童增高，同时1型糖尿病儿童心血管疾病发病风险中研究显示其动脉舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）和颈动脉中层-内膜厚度（carotid intima-media thickness，IMT）与对照组比较差异有统计学意义。但是血管内皮细胞如何有效动员修复受损内皮有待进一步研究。

3　血管纤溶系统

3.1血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）：TM是一种细胞膜蛋白，具有重要的抗凝作用。TM稳定表达于动静脉、毛细血管以及淋巴血管的内皮细胞表面，作为凝血酶受体发挥生物学效应。TM通过促进蛋白C的活化，形成活化后的蛋白APC，以及与凝血酶形成复合物发挥促凝血功能作用。当体内正常内皮细胞受损时，TM在细胞膜表面以及血浆中的表达水平会发生变化，因此TM可以作为血管损伤标志物。

3.2血管性假性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）：vWF为大分子糖蛋白，亦为黏附蛋白，血浆中vWF主要合成场所为内皮细胞。其合成与释放受体内生长激素、葡萄糖、雌二醇、纤维蛋白、血流切变力、血浆总胆固醇等影响。血浆vWF升高是血管内皮细胞损伤的标志之一。血管内皮受损后，血浆vWF分泌增加，分泌的vWF通过促进血小板聚集黏附于损伤的内皮下层，逐渐形成血栓，引起局部组织缺血和低灌注［8］。

3.3组织型纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）：PAI包括PAI-1、PAI-2、PAI-3、C1-抑制物（Cl-I）、蛋白酶连接素（PN）等。血浆中最主要的纤溶系统抑制物是PAI-1。纤溶系统作为机体防止血管内血栓形成的重要保护途径之一，纤溶系统活性降低是形成血栓的主要原因，而PAI-1是血浆纤溶系统的主要对抗因子，对组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）起到抑制作用，使纤溶活性降低，纤溶酶生成减少，纤维蛋白降解障碍，有助于形成血栓，从而加重缺血损伤。生理条件下血管内皮细胞、肝脏、平滑肌细胞、血小板均可合成PAI-1，病理条件下，血管内皮细胞受损时亦可产生大量的PAI-1。有研究显示代谢综合征幼鼠血管内皮以及血浆中PAI-1表达增高，可以提示在儿童代谢综合征心血管疾病中PAI-1可以作为早期血管损伤标志物［9］。随着代谢综合征被人们越来越深入的认识，儿童代谢综合征以及由其导致的心血管疾病的发病风险越来越被人们重视，动脉粥样硬化不再是成人专属的疾病。限于儿童心血管疾病发病在形态学上不及成人显著，以及没有明确超声诊断筛查标准，进一步研究血管内皮损伤标志物，以及其在血管内皮细胞损伤及修复各个阶段所起的作用，是我们早期发现，早期预防及早期治疗代谢综合征儿童心血管疾病的重要手段。

［1］ 季成叶，孙军玲，陈天娇.中国学龄儿童青少年 1985-2000年超重、肥胖流行趋势动态分析［J］.中华流行病学杂志，2004，25（2）：103-108.

［2］ 李奋.儿童冠状动脉性心脏病危险因素及其防治［J］.实用儿科临床杂志，2010，25（1）：9-10.

［3］ 张青，李海.单纯肥胖儿童血脂及内皮素检测与分析［J］.中国儿童保健杂志，2008，16（2）：217-218.

［4］ 陈瑶，汪翼.单纯肥胖儿童血管内皮功能检测及意义［J］.山东医药，2007，47（35）：217-218.

［5］ 李亚璞，刘戈力，魏莹，等.代谢综合征幼鼠血管VEGF和vWF的表达及意义［J］.天津医药，2012，40（4）：375-377.

［6］ 王勇，陈虹.血管内皮概念蛋白研究进展［J］.重庆医学 2012，41 （4）：387-389.

［7］ 常青青，李全民.血管内皮细胞钙粘蛋白在2型糖尿病患者中的变化及意义［J］.浙江临床医学，2012，14（6）：661-663.

［8］ 韦善求，谢智光，谈驰.不同分期2型糖尿病患者血浆vWF水平变化及与血液流变学指标的相关性［J］.山东医药，2009，49（27）：61-62.

［9］ 陈维彬，刘戈力，李亚璞，等.代谢综合征幼鼠模型中血管内皮功能损伤的检测［J］.天津医科大学学报，2011，17（4）：473-475.

R725.4；R725.8

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1671-8194（2016）19-0031-02