恶性肿瘤相关脑梗死的研究进展☆

陈雅娟梁志坚

·综 述·

恶性肿瘤相关脑梗死的研究进展☆

陈雅娟*梁志坚*

恶性肿瘤 脑梗死 临床特点 发病机制

恶性肿瘤患者脑梗死的发生率较正常人群明显升高，提示恶性肿瘤可能会直接或间接地导致脑梗死的发生［1-2］。新近研究显示，在恶性肿瘤合并脑梗死的患者中20%～40%无常见的脑卒中危险因素，其脑梗死的发生可能与恶性肿瘤有关，被称为恶性肿瘤相关脑梗死［3-5］。更值得关注的是，恶性肿瘤相关脑梗死还具有外周血D二聚体水平升高、脑内出现分布于不同动脉供血区的多个梗死灶等临床特点［6-7］，其发生机制可能与肿瘤细胞直接侵犯临近血管、导致非感染性血栓性心内膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）以及形成血管内微小血栓等因素有关［8-10］。本文对恶性肿瘤相关脑梗死的研究进展作一综述。

1　恶性肿瘤可能导致脑梗死的发生

早在1988年CORNUZ等［11］首先报告1例42岁没有常见脑卒中危险因素的卵巢腺癌患者，发生了以脑内多发性病灶为特点的脑梗死，其脑梗死的发生被怀疑与卵巢癌有关。2005年ÁLVAREZ-PÉREZ等［12］对住院的268例急性脑梗死患者进行系统性回顾分析，发现16例（5.97%）患者存在活动性恶性肿瘤，后一部分患者脑梗死的发生被怀疑与恶性肿瘤有关。2005年NILSSON等［13］则对25171例放射治疗术后的乳腺癌患者进行前瞻性的追踪研究，结果发现1766例并发了脑梗死，其脑梗死的发生率是正常人群1.12倍。台湾的CHU等［14］和CHEN等［15］等的研究则证实，头颈部恶性肿瘤患者和肺癌患者脑梗死的发生率分别是正常人群的1.54倍和1.43倍。BENGT等［1］从1987年至2008年以瑞典全国的人口作为观察对象的癌症登记研究发现，从恶性肿瘤被诊断的时间开始，半年内脑梗死的发生率为1.6%，半年至12个月的发生率为1.1%，1年至5年的发病率为1.1%，显示恶性肿瘤导致脑梗死风险增高的趋势长期存在。上述研究则提示，部分恶性肿瘤患者脑梗死的发生与恶性肿瘤本身有关。

2　临床特点

2010年PARK等［16］报告1例以脑梗死为首发表现的恶性肿瘤患者，该患者无常见的脑卒中危险因素、脑内出现累及多个动脉供血范围的梗死灶等特点受到关注。为了更好地探讨恶性肿瘤相关性脑梗死的临床特点，KIM等［17］连续收集并分析了2562例急性脑梗死患者的资料，发现有348例合并活动性恶性肿瘤，其中71例（20.40%）患者无常见脑卒中危险因素或病因、外周血D二聚体水平明显升高以及脑内出现累及多个动脉供血区的多发梗死灶，并据此提出，具有上述临床特点的脑梗死即可能为恶性肿瘤相关脑梗死。目前，上述发现已经被认为是识别恶性肿瘤相关脑梗死的最重要线索［3-4］。最近研究还发现，恶性肿瘤相关脑梗死的临床特点可能还包括外周血恶性肿瘤相关抗原、C反应蛋白、纤维蛋白原等水平升高［7］。随着研究的深入，更多特征性的恶性肿瘤相关脑梗死的临床特点还会被逐渐发现。

3　发生机制

1976年TSANACLIS等［18］报告了24例恶性肿瘤合并脑梗死患者，其中12例伴有NBTE，提示分恶性肿瘤患者脑梗死的发生与NBTE心脏栓子脱落有关。1985年OJEDA等［19］在2627例尸体解剖中发现，有16例恶性肿瘤且合并NBTE患者，其中7例合并脑梗死，而且脑梗死患者的脑动脉内栓子成分与心脏栓子成分一致，首次证实恶性肿瘤NBTE患者心脏栓子脱落直接导致肿瘤相关脑梗死的发生。目前，应用心脏超声检查就可以发现恶性肿瘤合并脑梗死患者NBTE的存在，应用磁共振的弥散成像（diffusion weighted imaging，DWI）就可以迅速确诊患者颅内新发的多发性梗死灶，在患者活体内证实NBTE血栓脱落导致恶性肿瘤相关脑梗死已经理论上可行［9］。STERGIOPOULOS等［7］采用经食管超声及胸部CT在1例肾细胞癌合并脑梗死的患者中直接观察到癌细胞侵犯右下肺静脉、下腔静脉到达心脏及双侧心房内出现活动性栓子，头颅DWI证实双侧大脑半球多发性点状梗死灶，为恶性肿瘤细胞破坏血管进入血流、形成栓子并最终导致脑梗死提供了更为直接的证据。LARROSA等［20］则用头颈部CT清晰地展示了1例颈动脉体肿瘤压迫、阻断颈内动脉血流导致脑梗死的发生，提示肿瘤的直接压迫脑动脉与脑梗死的发生相关。

然而，更多的恶性肿瘤相关脑梗死的发病机制尚不明确。1988年CORNUZ等［11］报告的卵巢腺癌合并急性脑梗死患者，因无常见的脑卒中危险因素，其血液高凝状态，被推测可能与脑梗死的发生有关。KIM等［17］发现在恶性肿瘤合并脑梗死患者中，约20.40%患者无传统脑梗死危险因素或病因，其外周血D二聚体水平明显升高，且脑内出现累及多动脉供血区的多发病灶，提示恶性肿瘤相关脑梗死的发生可能与血液的凝固性升高有关。为了进一步证实恶性肿瘤患者体内D二聚体水平与脑梗死的关系，Seok等［10］在检测患者外周血D二聚体水平的同时，应用多普勒超声监测双侧颈内动脉血流微小栓子信号，结果发现，恶性肿瘤合并脑梗死的患者中，无卒中危险因素组患者血清D二聚体水平升高的同时，伴随双侧颈动脉的微小血栓信号的增多，更直接地显示血液凝固性升高导致的血管内微小栓子形成，可能导致恶性肿瘤相关脑梗死的发生。

最近有人观察到与恶性肿瘤相关的放疗、化疗、激素剥夺治疗等措施有可能增加脑梗死发生的风险［21-22］，但是也有相反的报告［23-24］，因此，恶性肿瘤的治疗措施对脑梗死发生的影响尚有待观察。此外，恶性肿瘤的细胞类型、生长部位和生长状态等因素复杂多样，将导致恶性肿瘤相关脑梗死发生机制多样性，因此恶性肿瘤相关脑梗死发病机制还需今后进一步的研究。

4　防治措施

由于其发生机制尚不清楚，恶性肿瘤相关脑梗死的防治尚无可行的方法。然而，新近研究显示，血栓事件是癌症患者的常见并发症［25-26］，预防性应用抗血小板药物以及抗凝药物可以有效减少癌症患者血栓事件的发生［27-28］。SUENAGA等［29］应用多普勒超声观察正在接受贝伐单抗治疗的、已经发生转移的结直肠恶性肿瘤患者，结果显示华法林可以明显减少患者的深静脉微小血栓信号。SEOK等［10］应用多普勒超声检测颈动脉微小栓信号的研究则观察到，在应用抗凝药后，恶性肿瘤患者颈动脉血栓信号明显减少。以上研究提示，预防性应用抗血小板药物以及抗凝药物有降低恶性肿瘤患者脑梗死的发生率的可能，但是这还需要更多的研究进一步证实。

静脉溶栓治疗被认为是治疗急性脑梗死的有效措施，然而，患有活动性恶性肿瘤的患者发生脑梗死时是否可以给予静脉溶栓治疗？这是临床上面临的崭新的课题。新近完成的回顾性的研究发现，恶性肿瘤相关脑梗死患者接受重组织型纤维蛋白酶原激活物静脉溶栓治疗安全有效［30-32］。然而，恶性肿瘤相关性脑梗死静脉溶栓治疗的安全性与有效性尚需更多的临床试验证实。

［1］ZÖLLER B，JI J，SUNDQUIST J，et al.Risk of haemorrhagic and ischaemic stroke in patients with cancer：a nationwide follow-up study from Sweden［J］.Eur J Cancer，2012，48（12）：1875-1883.

［2］TSAI SJ，HUANG YS，TUNG CH，et al.Increased risk of ischemic stroke in cervical cancer patients：a nationwide population-based study［J］.Radiat Oncol，2013，28，8：41.

［3］HUANG YS，LEE CC，CHANG TS，et al.Increased risk of stroke in young head and neck cancer patients treated with radiotherapy or chemotherapy［J］.Oral Oncol.2011；47（11）：1092-1097.

［4］GUO YJ，CHANG MH，CHEN PL，et al.Predictive value of plasma（D）-dimer levels for cancer-related stroke：a 3-year retrospectivestudy［J］.JStrokeCerebrovascDis，2014，23（4）：e249-254.

［5］KIM JM，JUNG KH，PARK KH，et al.Clinical manifestation of cancer related stroke：retrospective case-control study［J］.J Neurooncol，2013，111（3）：295-301.

［6］KONO T，OHTSUKI T，HOSOMI N，et al.Cancer-associated ischemic stroke is associated with elevated D-dimer and fibrin degradation product levels in acute ischemic stroke with advanced cancer［J］.Geriatr Gerontol Int，2012，12（3）：468-474.

［7］KIM K，LEE JH.Risk factors and biomarkers of ischemic stroke in cancer patients［J］.J Stroke，2014，16（2）：91-96.

［8］STERGIOPOULOS K，VASU S，BILFINGER T，et al.Embolic stroke in a patient with metastatic renal cell cancer［J］.Hellenic J Cardiol，2011，52（3）：256-258.

［9］DEVULAPALLI S，PINTO N，GANDOTHRA C，et al.A rare case of occipital stroke as a consequence of nonbacterial thrombotic endocarditis in ovarian clear cell carcinoma：a case report ［J］.Case Rep Neurol，2012，4（1）：84-91.

［10］SEOK JM，KIM SG，KIM JW，et al.Coagulopathy and embolic signal in cancer patients with ischemic stroke［J］.Ann Neurol，2010，68（2）：213-219.

［11］CORNUZ J，BOGOUSSLAVSKY J，SCHAPIRA M，et al.Ischemic stroke as the presenting manifestation of localized systemic cancer［J］.Schweiz Arch Neurol Psychiatr，1988，139（2）：5-11.

［12ÁLVAREZ-PÉREZ FJ，VERDE I，USÓN-MARTÍN M，et al. Frequency and mechanism of ischemic stroke associated with malignancy：a retrospective series［J］.Eur Neurol，2012，68（4）：209-213.

［13］NILSSON G，HOLMBERG L，GARMO H，et al.Increased inci-dence of stroke in women with breast cancer［J］.Eur J Cancer，2005，41（3）：423-429.

［14］CHU CN，CHEN SW，BAI LY，et al.Increase in stroke risk in patients with head and neck cancer：a retrospective cohort study ［J］.Br J Cancer，2011，105（9）：1419-1423.

［15］CHEN PC，MUO CH，LEE YT，et al.Lung cancer and incidence of stroke：a population-based cohort study［J］.Stroke，2011，42 （11）：3034-3039.

［16］PARK HY，LEE HS，CHANG H，et al.Multifocal strokes as the initial manifestation of metastatic tumors.Neurologist，2010，16 （5）：322-324.

［17］KIM SJ，PARK JH，LEE MJ，et al.Clues to occult cancer in patients with ischemic stroke［J］.PLoS One，2012，7（9）：e44959.

［18］TSANACLIS AM，ROBERT F.Cerebral embolism in nonbacterial thrombotic endocarditis associated with carcinoma.A clinico-pathological study［J］.Acta Neurol Latinoam，1976，22（1-4）：86-103.

［19］OJEDA VJ，FROST F，MASTAGLIA FL.Non-bacterial thrombotic endocarditis associated with malignant disease：a clinicopathological study of 16 cases［J］.Med J Aust，1985，142（12）：629-631.

［20］LARROSA D，VEGA J，BENAVENTE L，et al.Teaching neuroimages：carotid body tumor as a novel cause of cerebral ischemic stroke［J］.Neurology，2012，79（6）：e58.

［21］TEOH JY，CHIU PK，CHAN SY，et al.Risk of ischemic stroke after androgen deprivation therapy for prostate cancer in the Chinese population living in Hong Kong［J］.Jpn J Clin Oncol，2015，45（5）：483-487.

［22］CHU CN，CHEN SW，BAI LY，et al.Increase in stroke risk in patients with head and neck cancer：a retrospective cohort study ［J］.Br J Cancer，2011，105（9）：1419-1423.

［23］NUGENT Z.Chemotherapy or radiation therapy carries a greater risk of stroke if it is not accompanied by surgery in patients younger than 55 with head and neck cancer［J］.J Evid Based Dent Pract，2012，12（3）：162-163.

［24］CHANG WC，MUO CH，CHANG SN，et al.A nationwide population-based retrospective cohort study：decreased risk of stroke in cervical cancer patients after receiving treatment［J］.Arch Gynecol Obstet，2013，288（4）：867-871.

［25］PIAZZA G.Venous thromboembolism and cancer［J］.Circulation，2013，128（24）：2614-2618.

［26］AY C，POSCH F，KAIDER A，et al.Estimating risk of venous thromboembolism in patients with cancer in the presence of competing mortality［J］.J Thromb Haemost，2015，13（3）：390-397.

［27］WHARIN C，TAGALAKIS V.Management of venous thromboembolism in cancer patients and the role of the new oral anticoagulants［J］.Blood Rev，2014，28（1）：1-8.

［28］DEN EXTER PL，KOOIMAN J，VAN DER HULLE T，et al.New anticoagulants in the treatment of patients with cancer-associated venous thromboembolism［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2013，26（2）：163-169.

［29］SUENAGA M，MIZUNUMA N，SHINOZAKI E，et al.Anticoagulant therapy for venous thromboembolism detected by Doppler ultrasound in patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab［J］.Onco Targets Ther，2015，8：243-249.

［30］GRABER JJ，NAYAK L，DEANGELIS LM.Use of recombinant tissue plasminogen activator in cancer patients with acute stroke ［J］.J Neurooncol，2012，107（3）：571-573.

［31］MURTHY SB，KARANTH S，SHAH S，et al.Thrombolysis for acute ischemic stroke in patients with cancer：a population study ［J］.Stroke，2013，44（12）：3573-3576.

［32］YONEDA Y，FUKUDA A，YAMAZAKI T，et al.Intravenous tissue plasminogen activator for an ischemic stroke with occult double primary cancer［J］.Case Rep Neurol，2014，6（3）：238-242.

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.012
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*广西医科大学第一附属医院神经内科（南宁 530021）

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2015-03-22）