干燥综合征动物模型的研究进展

丛羽含高明利

（1 沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110000；2 辽宁中医药大学附属医院风湿免疫科，辽宁 沈阳 110000）



干燥综合征动物模型的研究进展

丛羽含1高明利2

（1 沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110000；2 辽宁中医药大学附属医院风湿免疫科，辽宁 沈阳 110000）

【摘要】干燥综合征（Sjogren Syndrome，SS）是一种常见的侵犯唾液腺及泪腺的慢性炎症性自身免疫病。由于干燥综合征的发病机制尚

不明确，因此对干燥综合征的研究就显得十分迫切。目前的难点之一，就是在实验室里建立干燥综合征的动物模型。本文对于目前的实验室建立动物模型动物种类进行概括、整理与总结，以此方便后续的研究者对干燥综合征的研究进行查阅。

【关键词】干燥综合征；实验室研究；动物模型

干燥综合征（sjogren syndrome，SS）是一种常见的可累及多器官及组织的自身免疫病[1]。干燥综合征不仅起病隐蔽病程长，而且发病的病因病机尚无一个明确的定论，所以对该病的研究就显得异常的迫切。但在实验室中对动物模型的建立又是对干燥综合征研究提出的另一个难题。所以本文对目前的实验室建立动物模型的方法及动物种类加以概括和总结，以此帮助后续的研究者对干燥综合征的研究。目前，干燥综合征的动物模型主要是鼠类，包括大鼠和小鼠，除了20世纪60年代McCabe用猫做过实验外再无大型动物模型建立的报道。而大鼠的不经济性，建模成本高也导致了其在国内实验室的广泛应用受到限制。所以小鼠模型的广受欢迎也就变得理所应当了。本文将现阶段的干燥综合征鼠模型所用鼠种类分为两类，并分别阐述各自的特点。

1 诱导性鼠模型

诱导性小鼠模型是指通过对正常的鼠做出一些相关的处理以诱导其产生局部的干燥综合征的症状。目前主要使用的诱导方法为注射同种鼠或异种鼠的抗原或组织匀浆进行免疫；或用佐剂进行免疫；还有通过接种病毒进行诱导。以下为诱导性鼠模型建立常用的品种，主要有Wistar大鼠、CRJ：CD-1小鼠、WF大鼠、C57BL/6小鼠、SMA小鼠和BALB/c小鼠。

值得一提的是，近些年有研究者用Titermax佐剂与Ro60_316-335抗原表位短肽免疫BALB/c小鼠使其出现类似于人类的干燥综合征的症状，并观察到腺泡萎缩出现空腔等特征[2]。邹新乐[3]等利用毒蕈碱受体3（M3R）抗原表位多肽N49免疫BALB/c小鼠，利用毒蕈碱受体3 （M3R）抗原表位多肽N49免疫BALB/c小鼠，并成功建立起了干燥综合征模型。

2 自发性鼠模型

2.1 NOD小鼠：NOD小鼠也是一种实验室常用的干燥综合征模型鼠。NOD小鼠是类似人类糖尿病自发性遗传模型，可能作为胰岛素依赖型糖尿病倾向的小鼠模型被人们广泛熟知。但是NOD小鼠作为干燥综合征小鼠模型的机制是因为其腺体功能的减弱而不是依赖于其糖尿病的发病倾向。其细胞因子的表达结果也与人类干燥综合征患者的结果相似，都是IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-12、TNF-α、IFN-γ、IP-10、Mig、I-TAC等TH1型细胞因子表达较高，但是TH2型细胞因子的表达都较低，处于一种失衡的状态。并且浸润的淋巴细胞中CD4+T细胞要明显多于CD8+T细胞及B细胞。NOD小鼠出现病理现象时间也较早，从4～6周龄出现胰腺炎开始到10周龄时出现明显的淋巴细胞浸润灶再到15周龄时病情加重，较其他干燥综合征动物模型要早要快，且雌性小鼠发病率高于雄性小鼠，这一特征也与人类干燥综合征患者的特征一致。

此外，现在也出现一些NOD小鼠的变异品种，如NOD.B 10-H2b小鼠，此种小鼠是用MHCI-Ab基因取代NOD MHC I-Ag7 Idd1糖尿病易感基因而制备出的动物模型[4]。特点是只有与干燥综合征有关的分泌功能损害及淋巴细胞浸润而无糖尿病易感的特征，而对于其他方面的研究不是特别适用。

2.2 MRL/lqr小鼠：MRL/lqr小鼠的成模原理是小鼠19号染色体上的lqr基因突变导致fas原基因缺失而影响T细胞的功能异常增强，出现自身免疫疾病，并可累及到肾、关节、血管等。而该种小鼠亦作为系统性红斑狼疮的模型鼠而被实验室广泛应用[5]。所以MRL/lqr小鼠非常适合作为研究继发性干燥综合征的模型鼠。

2.3 IQI/Jic小鼠：IQI/Jic小鼠一般被用作研究原发性干燥综合征的模型鼠。这种源于ICR的小鼠的发病月龄一般较长，要到9个月月龄后才会观察到明显的淋巴细胞浸润及腺泡萎缩，所以这也在一定程度上限制这种鼠作为干燥综合征模型鼠的使用。

2.4 NFS/sld小鼠：出生3 d的NFS/sld小鼠切除胸腺，在4周周龄时就会出现除舌下腺外其他外分泌腺如颌下腺、腮腺、泪腺的严重炎性损伤[6]。浸润的淋巴细胞以CD4+T细胞为主，而在炎症出现的初期就有TH1型的细胞因子的表达。NFS/sld小鼠随周龄的增加病情加重，并且雌性鼠病情重于雄性鼠。这一特点也和人类的干燥综合征患者人口学特点相一致。

2.5 NZB/WF1小鼠：NZB/WF1小鼠是NZB小鼠及NZW小鼠的杂交一代的产物。该种鼠不仅可以在唾液腺及泪腺这样的外分泌腺中有自发的淋巴细胞浸润，而且在肝、肺、肾中也可观察到淋巴细胞及浆细胞的浸润。浸润的淋巴细胞虽然以CD4+T细胞为主，但也可见CD8+T细胞B细胞的存在[7]。此外NZB/WF1小鼠也可出现高γ球蛋白血症、自身抗体和免疫复合物介导的肾小球肾炎。NZB/WF1小鼠的发病分布也是雌性多于雄性，并有人提出雄性激素可改善该种鼠的病理状况，而雌性激素可加重症状。

2.6 ALY/aly小鼠：ALY/aly小鼠是BALB/c鼠系的变异品种，它带有自发的常染色体aly基因的突变。该种鼠在14周龄时可观察到唾液腺及泪腺内出现淋巴细胞浸润，有时也可见在肺、肾、肝、胰腺等处发现单个细胞核的浸润。浸润的细胞以CD4+T细胞为主，但未检测出核心的或自身抗原的抗体。

2.7 TGF-β1基因敲除小鼠：敲除转化生长因子TGF-β1的靶抗原基因识别位点而形成的小鼠心、肺、胰、泪腺和涎腺的淋巴细胞浸润，并以CD4+T细胞为主。在该种鼠的血清中发现ssDNA、dsDNA及Sm抗体，这与人类干燥综合征患者血清中的抗体相似，但是由于该种小鼠多器官累及最后导致其器官衰竭而死亡的时间在第3周，由于该模型小鼠生存周期过短，因此也限制了其在临床上的应用。

3 小 结

干燥综合征是侵犯外分泌腺特别是唾液腺等的一种自身免疫病，其病理学的特点是机体的腺体有大量的淋巴细胞浸润，腺体被破坏，进而腺体功能减退或者丧失，出现干燥的临床症状，表现为干燥综合征[8]。因此，建立干燥综合征动物模型显得尤为重要，对于干燥动物模型的建立时，动物种类的选择也尤为重要。也正是由于这种病的病情复杂而导致了动物模型虽只采用鼠类，在实际的操作中，由于鼠的种类繁多，建模方法不一。在后续的研究中，研究人员可根据研究的重点与方向而选择模型的种类及建模方法，为进一步更好的探索干燥综合征提供一定的依据。

参考文献

[1] 尹芳蕊，王永福.原发性干燥综合征心脏损伤的危险因素研究[J].中国全科医学，2013，16（23）：2693-2695.

[2] 邓冯媛.通过免疫Ro60的方法建立一种新的干燥综合征小鼠模型[D].厦门：厦门大学，2014.

[3] 邹新乐，李想，徐凯彪，等.毒蕈碱受体3抗原表位多肽诱导干燥综合征动物模型的研究[J].现代免疫学，2009，29（1）：25-28.

[4] 李春蕾，郝杨.舍格伦综合征动物模型研究进展[J].中国实用口腔科杂志，2009，2（4）：244-247.

[5] 冯林，刁庆春，郑峻松，等.MRL/lpr 小鼠中调节性T细胞对B细胞影响的研究[J].免疫学杂志，2011，27（3）：239-242

[6] 崔民英，朱跃兰，侯秀娟.干燥综合征动物模型研究进展[J].北京中医药，2011，30（10）：796-800.

[7] 曹宁宁.舍格伦综合征动物模型的研究进展[J].口腔颌面外科杂志，2014，24（6）：462-466.

[8] 马武开，贾二涛，王莹，等.干燥综合征模型小鼠涎腺AQP1、AQP5表达的研究[J].山东医药，2011，51（24）：46-48.

中图分类号：R593

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）07-0035-02