促红细胞生成素反应与慢性肾脏病和2型糖尿病肾病患者预后的相关性



促红细胞生成素反应与慢性肾脏病和2型糖尿病肾病患者预后的相关性

蔡辉赵施竹

(河南鹤壁煤业公司总医院，河南鹤壁458000)

〔关键词〕促红细胞生成素；慢性肾脏病；2型糖尿病；血红蛋白

第一作者：蔡辉(1974-)，男，副主任医师，主要从事危重症研究。

红细胞生成刺激剂(ESAs)可减少红细胞输注需要量，改善终末期肾病严重贫血患者的生存质量〔1〕。无需透析并中度贫血的慢性肾病患者常使用ESAs治疗〔2，3〕。比较低和高血红蛋白(Hb)目标试验表明较低Hb范围可能是更安全的措施〔2，4〕，因此建议对无需透析患者连续使用ESAs维持较低Hb水平〔5，6〕。贫血与死亡率增加相关，对ESAs反应减低使不良事件率增加〔7，8〕。近期研究〔9〕评价了阿法达贝泊丁对贫血、糖尿病、慢性肾病患者的影响，结果显示未能降低心血管或肾脏事件或死亡，而脑卒中危险增加近2倍。本研究旨在评价慢性肾脏病和2型糖尿病肾病患者对ESAs反应、达到Hb水平和预后的关系。

1资料和方法

1.1资料2005年1月至2010年12月2型糖尿病肾病和慢性肾病患者375例。入选标准：估算肾小球滤过率20～60 ml·min-1·1.73 m-2，贫血(Hb≤110.0 g/L)，未经过透析。均知情同意。根据治疗头4 w后Hb水平变化百分值(最初2次治疗剂量)分为接受(研究组187例)或不接受阿法达贝泊丁(对照组188例)治疗。初始剂量0.75 μg/kg，如Hb未达到140.0 g/L，2 w后重复应用。定时监测Hb水平，1个月后以计算机程序法制定后续剂量以达到并维持Hb水平接近130.0 g/L，每2 w调整1次，直到达到目标值后每个月1次。对照组不用ESAs。

1.2反应不良确定研究组以治疗头1个月后Hb水平变化最低四分位值(<2%)作为初始治疗反应不良。分别与12 w前(早期)及12 w后(后期)评估平均Hb水平。

1.3结局评价观察项目包括药物剂量、Hb或血细胞比容。终点包括任何原因死亡、任何原因死亡的心脑血管事件构成(心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、心肌缺血等)。比较初始反应不良和反应良好患者基础值和25 w测验值之间的差异。

1.4统计学分析采用SPSS13.0软件进行Kruskal-Wallis检验或F检验及χ2检验。应用Kaplan-Meier曲线估计累积生存。应用Cox比例危险模型、危险比(HRs)对Hb值对终点影响进行评估。重要心血管事件、脑卒中或一过性脑缺血发作、慢力心力衰竭(CHD)等分析仅限于先前无心血管疾病个体。非校正及年龄和性别校正后分析计算危险比和95%CI及多变量模型(年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、总胆固醇和血肌酐)和反映心血管疾病严重度变量估计危险比和95%CI。

2结果

2.1研究组初期反应和基础变量病人头两次剂量的阿法达贝泊丁的Hb变化百分率呈正态分布。最低四分位值患者Hb降低2.0g/L(四分间距：-7.0～10.0)，确定为初始反应不良(表1)。

表1　研究组初期反应和基础变量

2.212 w时Hb水平研究组5～12 w给予阿法达贝泊丁的剂量与头4 w Hb水平增加呈反相关(P<0.001)。剂量增加2次后，初始反应不良患者Hb水平仍然较低(P<0.01)。12 w后，初期反应不良患者阿法达贝泊丁平均每月剂量(230 μg，四分区间范围126～390 μg)均高于反应良好患者(165 μg;95～310 μg;P<0.001)；同样，初期反应不良患者的Hb水平〔(122±9.0)μg〕低于反应良好患者〔(124±8.8)μg，P<0.001〕。 基础状态时静脉给予铁的剂量两组间比较差异有显著性，开始治疗头12 w给予静脉应用铁剂的病人百分率、应用时间、应用量亦无显著差异。红细胞输注量两组基本相同。

2.3结局情况初始治疗反应不良患者心血管终点和任何原因死亡事件率高于反应良好患者。多变量模型校正显示，反应不良患者心血管事件(HRs 1.31，95%CI1.09～1.59)高于反应良好患者；治疗期间死亡危险更大(HRs 1.41;95%CI1.12 ～1.78)。 与反应良好患者比较，反应不良患者Hb增加速度较慢，头12 w Hb增长率与不利结局呈反比关系。

3讨论

本研究结果验证了先前对反应不良患者的观察〔10，11〕。造血系统对ESAs反应受到多种因素影响。 绝对或功能性铁缺失可能与失血、铁吸收减少或储存铁释放受损等有关〔12〕。反应不良患者转化铁饱和度和转铁蛋白水平较反应良好患者低，而两类患者给予静脉铁剂的量并无差异；ESAs抵抗患者可发生于营养不良、叶酸或维生素B12缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、血液透析、血红蛋白病、原发性骨髓病变(如：纯红细胞增生不良)或是某些药物等〔13〕。本研究结果提示炎症因子可能与不良反应相关。病人对治疗的反应不良的特异机制尚难解释。

总之，慢性肾病和糖尿病肾病及贫血患者如果初期阿法达贝泊丁治疗反应不良则具有心血管事件和死亡增加危险，虽然这些高危险病人Hb水平具于目前推荐的目标值范围。对于初期2次剂量的阿法达贝泊丁治疗反应不良患者是否可行更大剂量的治疗及其治疗反应如何、初期和此后治疗血液生成程度及Hb水平之间的关联需要进一步研究。

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13Johnson DW，Pollock CA，Macdougall IC.Erytropoiesis-stimulating agent hyporesponsiveness〔J〕.Nephrology (Carlton)，2007;12:321-30.

〔2013-09-13修回〕

(编辑赵慧玲/张慧)

〔中图分类号〕R587.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015)22-6587-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.132