非小细胞肺癌脑转移全脑及病灶局部大分割放射治疗

辜星婷 赵娅琴 许峰

脑转移瘤是癌症患者常见的并发症，约20%-40%的癌症患者会出现脑转移[1,2]。随着肺癌的发病率逐年升高，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）脑转移的发病率随之升高，高达30%-50%，40%的NSCLC患者在疾病发展过程中会出现脑转移[3-6]，影响中枢神经系统功能[7]，并出现与病灶位置、范围相关的神经症状和体征[8]。脑转移者不经治疗，平均生存期仅1个月-2个月[9,10]。

1 单纯全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）

脑转移瘤常伴有明显的瘤周水肿，肾上腺皮质激素的应用，改善了脑转移患者的临床症状和生存质量，中位生存期提高到2个月-3个月。WBRT的价值早在20世纪50年代就有学者报道[11]，20世纪70年代WBRT逐渐成为脑转移瘤的标准治疗方案[12-17]，WBRT后疾病缓解率约24%-55%[17-20]，中位生存期延长至3个月-6个月。自70年代开始就有不少随机试验在探讨WBRT不同的剂量分割方案，2015年美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐NSCLC脑转移瘤可接受20 Gy-40 Gy/5次-20 Gy的全脑照射剂量，30 Gy/10次或37.5 Gy/15次为最佳方案，对于一般情况较差的多发脑转移患者可采用20 Gy/5次的照射方式缓解症状。但随访结果显示，WBRT后转移灶局部未控率仍较高，究其原因主要是因为脑组织、晶体、眼球、视神经等正常组织存在剂量（体积）限制，全脑放疗剂量无法达到肿瘤致死剂量。那么能否通过加强肿瘤局部治疗进一步提高治疗效果呢？

2 手术联合WBRT

20世纪80年代开始对NSCLC单发脑转移采取手术切除治疗，术后给予放疗，其生存时间（overall survival,OS）较单纯放射治疗延长至10个月[21,22]。外科手术可以迅速减轻占位效应，缓解颅内高压症状。局部手术切除+WBRT也是目前颅内单发脑转移瘤的标准治疗之一[23]。Patchell[24]将95例单发脑转移瘤患者随机分为手术组和手术+WBRT组，结果提示术后行WBRT明显降低了局部复发率（70%vs18%,P＜0.001）及神经相关死亡率（44%vs14%,P=0.003），延长了OS（15周vs40周，P＜0.01）和生活自理时间（8 周vs38 周，P＜0.05）。但大约只有30%患者适合行外科治疗，多发转移瘤、一般情况较差、或合并有严重并发症患者并不适合或不能耐受外科治疗[25]。

3 立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy, SRT）联合WBRT

近20年来，依赖于影像学技术的发展，SRT在脑转移瘤治疗中的价值得以体现。SRT是一种“高精度”的放射治疗技术，利用影像辅助，给予靶区高剂量（4 Gy-25 Gy）放射治疗，同时可最小化周围健康组织的损害。通过SRT技术可以给予病灶局部较高剂量达到更好治疗效果，且避免周围正常脑组织的损害。和外科手术相比，SRT微创，无手术相关死亡，水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。

3.1 立体定向外科治疗（stereotacticradiosurgery, SRS）+WBRT SRS后是否需要联合WBRT，目前尚无定论。WBRT联合SRS治疗有降低颅内复发率及颅内远处转移率等方面的优势[26-29]，部分研究[30,31]认为联合WBRT能延长生存期。在Pirzkall[30]的研究中SRS联合WBRT可将单纯SRS 的中位生存期从8.3个月延长到15.4个月，尤其对于不伴有颅外病灶的患者。但几项大型前瞻性研究提示联合WBRT在延长OS无获益[26-28,32]。JROSG99-1研究[26]将直径小于3 cm、病灶数1个-4个的132例脑转移瘤患者随机分为SRS+WBRT（65例）和SRS组（67例）两组，中位生存期（8个月vs7.5个月）、1年生存率、放射性不良反应均无统计学差异，但行WBRT的患者颅内病灶控制率显著高于未行WBRT的患者，1年局部复发率分别为46.8%、76.4%（P＜0.01）。EORTC22952-26001[27,28]研究入组了359例1个-3个脑转移瘤的患者，手术或者SRT治疗后根据是否行WBRT将患者分为观察组及WBRT组。结果提示WBRT未能改善OS及神经功能，但降低了2年颅内复发率（78%： 48%,P＜0.001）。

美国神经外科医师联合会和神经外科医师大会（建议新诊断的、最大直径小于3 cm、占位效应轻（中线移位小于1 cm）的成人实性脑转移瘤可行SRS+WBRT[33]。NCCN指南推荐对于1个-3个脑转移灶可手术患者行手术序贯WBRT（1类推荐），或者SRS，单发脑转移瘤患者行 SRT+WBRT（1类推荐），选择开颅手术还是SRS取决于肿瘤大小和位置。有经验的治疗团队治疗位置深在的小型脑转移瘤，SRS治疗往往能取得不错的治疗效果。

3.2 分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）+WBRT NCCN指南推荐：根据肿瘤大小（直径≤20 mm，21 mm-30 mm，31 mm-40 mm），可耐受的最大剂量分别为24 Gy、18 Gy、15 Gy[34,35]。RTOG90-05研究指出对于颅内单发肿瘤且直径大于3 cm者，SRT最大耐受剂量为15 Gy/次，18 Gy/次将产生严重的3级-5级神经毒性。此时，采用FSRT可能是更好的选择，即采用3次-5次的照射，每次剂量为7 Gy-8 Gy（最多不超过11 Gy-12 Gy），总体等效剂量为SRS的70%-80%。与SRT相比，FSRT具有以下优势：①分次剂量较SRS低，有利于保护肿瘤周围的重要结构和器官（如脑干、视通路），尤其适合于治疗脑中线部位病灶；②FSRT更适合治疗较大体积病灶，可减少肿瘤周围正常组织的损伤。一项II期临床研究[36]评价了FSRT治疗脑转移的疗效及毒性反应，51例患者中有72个脑转移灶，分别采取5×6 Gy或5×7 Gy的方式进行放疗，中位随访7个月，结果提示完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）、疾病进展（progressive disease, PD）分别为66.7%、18.1%、12.5%、2.8%，中位生存期11个月。副反应与正常组织受照剂量相关，V4 Gy≥23 cm³的患者多数出现明显的放射反应在魏微等[31]的研究中， 采用FSRT的患者主要为位于中线部位的病灶（7/7）和直径＞3 cm的较大病灶（25/32），其疗效与SRS相当，且无严重的急性反应，提示采用FSRT方式治疗中线部位和较大体积的脑转移病灶是有效和安全的。另一项针对1个-3个脑转移灶的II期临床研究[37]中，40例患者采用FSRT，神经相关死亡率为13%（5例，包括3例不明原因死亡者），中位总生存期（median survival time, MST）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为16个月（9个月-23个月）、11个月（4个月-21个月），其治疗安全性、疗效不亚于SRS。意大利学者[38]分析了47例1个-2个脑转移灶患者在WBRT治疗（中位剂量37.50 Gy）后分别采用FSRT和SRS治疗，17例SRS患者中位治疗剂量15 Gy，30例FSRT患者中位治疗剂量20 Gy，中位随访时间102个月（17个月-151个月）。在SRS和FSRT中，MST分别为22个月、16个月（P=0.4），1年生存率分别为56%、62.1%，5年生存率分别为16%、3%，1年局控率分别为80%、61.1%（P=0.15）。提示在WBRT治疗后不管是SRS还是FSRT疗效无明显差异。有文献报道，对于较大的脑转移瘤（直径＞3 cm），SRT一年局控率分别为37%-62%，FSRT则为70%以上[35,39-42]，对于较大体积的脑转移瘤，FSRT可作为治疗方式之一。

4 WBRT同步调强（whole-brain radiotherapy with simultaneous integrated boost, WBRT-SIB）

近年来，随着调强放疗技术的不断发展，WBRTSIB也可作为脑转移病灶的放射治疗选择。周麟[43]回顾了87例接受WBRT（40 Gy/20 f）+同步图形引导下调强适形放疗（20 Gy/5 f）（image guided intensity-modulated radiotherapy, IG-IMRT）的NSCLC脑转移患者，1年颅内控制率、局部未控率、远处脑组织未控率分别为62.9%、13.8%、19.2%，2年为42.5%、30.9%、36.4%。mPFS及MST均为10个月。在Kim等[44]的研究中，11例肺腺癌脑转移患者（共70个转移灶）接受了WBRT-SIB治疗，中位随访时间14个月（3个月-25个月），1年颅内转移灶控制率为67%，无3级以上毒性反应。目前WBRT同步调强瘤床推量能否广泛应用于NSCLC脑转移患者的治疗中，仍需相关大型前瞻性临床试验数据予以证实。

5 WBRT的副作用

2014年美国放射肿瘤学会（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）会议建议：不要将WBRT常规加入到SRS对局限脑转移的治疗中。随机试验已证实WBRT+SRS对比SRS无生存获益，且会损伤患者的认知功能、增加疲惫感、降低生活质量。针对预期生存时间较长的患者，WBRT易引起迟发性脑白质病（delayed leukoencephalopathy, DLE），导致患者痴呆、认知功能障碍、尿失禁、易怒等后遗症，极大的降低了患者的生存质量[45]。有学者[46]对比了WBRT+SRS及SRS患者的MRI，发现生存时间超过1年的患者中，仅接受SRS患者的DLE发生率明显低于WBRT+SRS组（97.3%vs3.2%,P＜0.001）。MD. Anderson肿瘤中心开展的一项前瞻性随机试验[47]评估了单发转移瘤患者接受SRS+WBRT的神经认知功能，对比SRS，1年局控率分别为100%vs67%，1年脑复发率分别为27%vs73%（P=0.000,3），但接受了WBRT的患者在4个月时的学习、记忆功能发生减退的可能性为96%。

海马体及边缘系统在记忆形成中的重要作用已被逐渐认识，避免海马区域的全脑放疗[48,49]，及相关神经类药物[50,51]已应用在临床试验中，且获得一定进展。

6 预后因素

影响NSCLC脑转移瘤预后的非治疗因素很多，多篇文献指出患者年龄、KPS评分、原发灶控制、颅外有否转移、转移灶是否多发等对预后有显著影响[52-56]。上世纪90年代开始使用递归分区分析（recursive partitioning analysis classes, RPA）评估脑转移瘤预后，随后等级预后评估标准（graded prognostic assessment index, GPA）、脑转移基本评分（basic score for brain metastases, BSBM）等被应用于临床。肺内原发病灶的分期越早、KPS评分越高，脑转移患者的生存率越高，对于这类患者，在处理颅内转移灶的同时，肺内原发病灶也需要积极处理。放疗医师应全面评估患者的年龄、KPS评分、转移灶位置、大小、数目、肺内原发病灶情况，根据预后评估模型判断患者预后，与患者充分沟通后，选择适合的治疗方式。

7 结论

综上所述，WBRT作为NSCLC脑转移瘤的标准治疗方案已有近半个世纪；对于单发转移瘤，手术联合WBRT显示出了明显的生存获益；SRT联合WBRT在降低颅内复发率和颅内远处转移率等方面的优势有目共睹，但其对比单纯SRS并无生存获益，且对患者的认知功能损伤较大。在关注放疗效果的同时，如何减轻治疗副反应，避免认知功能的损伤，是NSCLC脑转移放疗中需要关注的焦点。