中医中药治疗抑郁症所致疲乏的进展

于恩彦 朱俊鹏

●述 评

中医中药治疗抑郁症所致疲乏的进展

于恩彦 朱俊鹏

疲乏通常被看作是个体感到劳累或者精疲力竭以至正常工作和活动能力减退的一种主观状态[1]，是社会生活中或者健康服务机构中常见症状[2]。有许多原因可以导致疲乏，例如感染、癌症、甲状腺功能异常、颅脑外伤、多发性硬化、帕金森病、脑卒中等；同时，疲乏也作为某些综合征的主要症状，例如慢性疲劳综合征、神经衰弱、Da Costa综合征。疲乏在抑郁症中尤为常见，其存在与否对抑郁症的诊疗和预后均有影响，故而越来越受到临床医生和研究者的重视。

1 疲乏症状与抑郁症关系

疲乏是抑郁症的核心症状之一。通过对著名的抑郁症序贯治疗（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，STAR*D）研究数据的事后检验分析发现，在2 868例参与研究的患者中，有超过90%的患者在入组时存在疲乏相关的症状[3]；而其他在抑郁症患者中开展的研究也有类似发现，如Lam等[4]研究提示，在164例参与实验的抑郁症患者中，90%患者存在疲乏相关症状，而其中缺乏动力（59%）、缺乏能量（58%）、感觉身体活动缓慢下来（52%），这些均严重影响患者的工作能力。国际疾病与相关健康问题统计分类（ICD-10）的诊断标准，将缺乏能量作为重度抑郁的核心症状；而在ICD-10中把缺乏能量和疲乏作为可以互相替换的概念；美国精神病学会的诊断标准同样将其列为主要症状之一[5]。在各种抑郁的测评问卷中，几乎均有对能量或者疲乏测量的题目。需要指出的是，疲乏更强调个体的主观感受，一些研究发现个体的身体活跃程度和行为表现与个体主观感受上的疲乏相关程度非常低[6]。Fehnel等[7]编制了动机和能量问卷用以评价抑郁症患者的精神能量、身体能量和社会动机。

疲乏也是抑郁症常见的残留症状之一。同样来自于前述STAR*D研究中的数据提示，经过为期14周的选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗后，仍有60.8%的患者存在疲乏的残留症状[3]；另一项研究中，应用西酞普兰治疗痊愈的患者，约22.5%的患者残留疲乏症状；治疗应答（症状改善＞50%）而未获得临床痊愈的门诊患者，大约63.3%的患者存在低能量的症状[8]。残留的抑郁症状影响患者的日常功能，带有残留症状的患者旷工概率高、生产效率低、工作满意度低，当然，他们更难于融入休闲活动或者和他人建立关系，他们的婚姻也受到影响[8]。有研究提示，疲乏主要影响管理家务的能力，而对亲密关系影响较小[9]。

疲乏影响抑郁症患者的日常功能，并带来更重的疾病负担。在STAR*D研究中同样发现，在重度疲乏的患者当中，中、重度的功能障碍（59.5%）常见；而在中度疲乏的患者中，37.4%的患者出现中到重度的功能障碍；在仅有轻度疲乏的患者中，这个比例为28.8%[3]。另外，经过治疗的患者，存在疲乏残留症状的患者其身体和心理功能较疲乏症状完全缓解的患者更差，同时，也有研究揭示疲乏也难于治疗，其对药物或心理治疗的反应慢，经过治疗后该症状未能明显改善[10]。疲乏可以用来预测抑郁症的发生。一项前瞻性研究提示，既往经历过2周或以上无法解释的疲乏个体，相比于没有这种体验的个体罹患重度抑郁的风险更高；而基线时期的抑郁会增加随访12个月内出现无法解释的疲劳风险[11]。

总体看来，疲乏症状与抑郁症关系密切，不过对于抑郁症的疲乏症状研究并不充分，尚需更多的研究来增进对其认识[12]。

2 抑郁症中疲乏症状的可能机制

虽然疲乏症状极为常见，但是从目前研究结果看来，疲乏的机制仍旧复杂难明[2，12]，而对于抑郁症中疲乏症状机制的研究则更少。

有一些应用神经影像学方法进行的研究，例如，对于多发性硬化所致疲乏的研究，应用磁共振对于颅脑结构与疲乏关系的研究并没有得出较为一致的结果，不过功能影像的研究有更多的发现，基底节和前额叶的脑活动障碍被认为与多发性硬化的疲乏症状有关[13]。有研究发现，与健康对照组相比，慢性疲劳综合征患者存在白质损伤以及脑萎缩（纹状体、丘脑、顶叶和额叶），前额叶的脑萎缩可以通过认知行为治疗逆转[13-15]。将PET应用于帕金森病的研究提示，存在疲乏症状的患者，其尾状核、壳核、腹侧纹状体和丘脑的5-羟色胺转运体较无疲乏症状的患者减少[16]。而在脑卒中患者中，基底节和内囊的损伤可以作为疲乏出现的预测因素[17]。对于抑郁症中疲乏症状的影像学研究尚少，Brody等[18]应用PET的研究结果提示，抑郁症治疗后疲乏症状的减少与双侧的腹侧前额叶活性减弱相关。这些证据均提示额叶以及基底节（包括纹状体、尾状核、壳核等）在疲乏症状产生中的重要作用。Chaudhuri和Behan的假说认为基底节的非运动功能在疲乏中起到关键作用，他们认为疲乏是由于基底节正常顺次激活的活动改变，经由纹状体丘脑皮质神经纤维影响神经活动的整合和大脑的反馈。由此，与基底节相关的脑区功能变化均可能影响疲乏症状，包括额叶、丘脑、杏仁核等，前述的研究结果也支持这一观点[13]。

有研究认为，疲乏主要是控制觉醒和动机的环路改变所致，该上行通路包含由中缝核的5-羟色胺能神经元、蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元、中脑导水管周围灰质的多巴胺能神经元、结节乳头体核的组胺能神经元、脚桥核和结节乳头体核的胆碱能神经元等投射区域[2，10]。中脑边缘系统多巴胺通路可能是动机的关键调节器，多巴胺能活性降低与抑郁症患者动机减退、快感缺乏以及兴趣减退有关；而疲乏相关的认知障碍则与向纹状体和后扣带回皮层的多巴胺能转运不足有关[19]。腹侧纹状体和前额皮质同样被认为是重要的多巴胺能功能区，参与动机和情绪功能。背外侧前额叶作为执行功能中心，其活性降低同样被认为与疲乏相关症状有关。帕金森病的多巴胺能神经元退行性变，患者同样时常会有疲乏的主诉[20]。除了多巴胺能神经元参与，临床试验还提示，去甲肾上腺素可能与疲乏症状相关。如地昔帕明（一种高选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂）与帕罗西汀以及安慰剂相比，有更早并且程度更强的对抗行动迟缓的效果。另一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀比氟西汀以及安慰剂有更强的改善动机效果[19]。

炎症因子同样可能在疲乏的生物机制中起到重要作用，包括细胞因子和神经胶质活性在调节5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的合成和其生物活性中的负面作用。一些临床研究发现，疲乏症状与炎症指标的生物标记物之间的相关性；而其他一些研究则发现暴露于炎症刺激的模型动物表现出更多疲乏行为[21]。

抑郁症疲乏症状的生物学机制研究更少，机制尚不明确，进一步的涉及神经心理、神经生化、神经内分泌以及脑影像的研究能够帮助我们更深入的认识疲乏的机制，同时为疲乏症状的治疗提供更多方法。

3 疲乏症状的治疗

抗抑郁药物特殊针对疲乏相关症状的效果尚缺乏足够的研究。理论上，能够增加上述通路中去甲肾上腺素和多巴胺浓度的药物均能达到良好的效果，因此，文拉法欣、安非他酮、氟西汀、舍曲林等均应达到理想的效果，尤其是对双受体起作用的药物，不过对此的相关验证并不充分。对5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物，左旋米那普仑缓释片多项研究的综合事后检验分析表明，左旋米那普仑缓释片治疗能够改善抑郁症相关的疲乏症状[10]。安非他酮能够提高前额皮层及其他脑区的多巴胺及去甲肾上腺素浓度，因此，可能对缺乏能量、疲乏以及执行能力等症状有良好的效果。Papakostas等[22]合并分析6项应用安非他酮和SSRI类药物治疗困倦和疲劳的研究，结果发现，在初始疲劳症状严重程度相同的情况下（以HAMD第13条目评估），经过6周的治疗，安非他酮或SSRI类药物治疗组疲劳程度改善均优于安慰剂组，安非他酮组更优于SSRI类药物组；进一步分析还发现，在所有获得临床痊愈的患者中，使用安非他酮的患者存在疲乏的残留症状的概率更小。这提示安非他酮具有更好改善疲乏症状的作用，这尚需要更多的数据研究提供支持。托莫西汀是一种新型的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，常被用来增强SSRI类或SNRI类药物疗效，同样也可能起到改善疲乏症状的效果。例如Papakostas等[23]验证了其作为增效剂改善疲乏症状的效果，不过该研究样本量较小，限制了其结果的意义。另外，Michelson等[24]在舍曲林治疗效果不佳的患者中使用托莫西汀，并没有获得整体抑郁情况的改善。除此以外，Fava等[25]通过随机对照研究发现，莫达非尼能够起到中度改善疲乏症状的效果，常见的不良反应仅有恶心以及神经过敏。莫达非尼可能通过影响脑内的儿茶酚胺浓度，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的转运，增强细胞外谷氨酸、5-羟色胺、组胺的聚集，同时激活增食欲素系统，降低新皮层的γ氨基丁酸活性等方式起作用[26]。毫无疑问，无论是托莫西汀还是莫达非尼其作用均需要更进一步的研究证实。其他中枢神经系统兴奋剂，例如安非他命和哌甲酯也有被用来治疗抑郁的疲乏、困倦等症状。这些兴奋剂除了能够阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取以外，还可以通过阻碍这些神经递质转运来增加其释放；有研究者使用其治疗HIV患者的疲劳，取得良好的效果[27]，但并没有其在抑郁症患者中应用的研究；同时，这类药物同样作用于皮层下的边缘系统，例如伏隔核，可能带来成瘾的问题。

运动训练及认知行为治疗也被应用于治疗疲乏。有氧运动、无氧运动以及放松训练均有可能使疲乏患者获益[28]，而认知行为治疗则被认为对多发性硬化所致疲乏[29]、癌症所致疲乏[30]、脑卒中后疲乏[31]、HIV所致疲乏[32]、慢性疲劳综合征[33]等均有改善作用。

不过对于抑郁症的疲乏症状治疗尚需要更多临床证据，而在对其生物学机制的深入研究也有助于新的治疗方案的提出。

中医对于疲乏症状也多有研究，主要集中在对于癌症、HIV、脑卒中以及慢性疲劳综合征的辨证论治。例如，认为癌症所致疲乏或因内伤或因外损，多有脏腑气血阴阳亏虚，而以阴虚、阳虚为本，以脾、肝、肾为要，并随着疾病的不同阶段可能出现虚实夹杂[34]，并可以对癌症所致疲劳进行辨证治疗，例如徐宏涛[35]应用归脾汤治疗胃癌术后患者疲劳感；师林[36]采用益气养阴法联合化疗改善肺癌晚期患者气促、乏力等症状；针灸推拿、五行音乐、导引吐纳等均被用于治疗癌症所致疲乏症状。对于HIV所致疲乏，考虑为在诸多因素作用下，脏腑虚损，气血亏虚，痰湿阻滞，气机失常的结果，属于虚证或本虚标实证，并且根据患者不同的表现大体可归纳为肝郁气滞、气滞血瘀型，脾胃虚弱、湿邪中阻型及脾肾阳虚、痰瘀内阻型，由不同的证候分别可采取调畅情志、疏肝解郁，或调理脾胃为主、兼以化湿，或温补脾肾治疗[37]。对于慢性疲劳综合征的中医治疗，相关研究及国内外文献综述提示，针灸能够改善慢性疲劳综合征的疲乏症状[38-40]，Kim等[41]同样利用中医针灸方法，以百会、风池等为主穴，通过随机对照研究，也发现为期4周的针灸治疗可以改善慢性疲劳综合征患者的疲乏症状。

不过，这些中医中药治疗抑郁症疲乏症状的效果尚需要进一步的研究。在动物实验中，以刺五加总苷为主组方而制成的复方外用制剂穴位贴敷，可明显减轻睡眠剥夺大鼠的疲乏状态[42]，这种疲乏可能与抑郁症患者的疲乏类似，抑郁症患者疲乏常常与睡眠障碍同时存在；而在人体实验中，刺五加可能改善人恒定负荷运动中脂肪利用，从而起到改善疲乏作用[43]。

综上所述，疲乏是抑郁症患者中常见的临床症状，对于疲乏症状的最佳治疗需要与患者的症状特点相匹配，其治疗应当考虑针对与疲乏相关的神经生物学机制；对于该症状的神经生物学特点的进一步研究有助于更深入认识和应对疲乏问题，同时有助于抑郁症研究和治疗的进步；中医在治疗躯体疾病所致疲乏中有诸多的经验和基础，但应用中医中药对于抑郁症疲乏症状进行治疗仍需更多研究。

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（本文由浙江省医学会精神病学分会推荐）

2016-03-14）

（本文编辑：严玮雯）

浙江省科技厅重大项目（2013T301-19）；浙江省创新学科支持项目[浙卫办科技（2015）13号]

310014 杭州，浙江省人民医院精神卫生科

于恩彦，E-amil：yuenyan@aliyun.com