组织蛋白酶K、胱抑素C与冠心病及其危险因素的相关性

袁　琳　类延娜　李玉子　金基永　成宪武　李　香

(延边大学附属医院心内科，吉林　延吉　133000)



组织蛋白酶K、胱抑素C与冠心病及其危险因素的相关性

袁琳类延娜李玉子金基永成宪武李香

(延边大学附属医院心内科，吉林延吉133000)

摘要〔〕目的探讨组织蛋白酶K(Cat K)、胱抑素C(Cys C)与冠心病(CHD)发病、冠脉狭窄程度以及CHD危险因素之间的关系。方法采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定252例CHD患者和135例对照组血清Cat K水平，同时测定Cys C、血脂、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、糖化血红蛋白(HbA1c)以及肌酐(Cr)水平；所有受试者均行冠脉造影，以Syntax 评分评估冠脉狭窄程度。结果CHD组血清Cat K水平(130.8±24.5)ng/dl与对照组〔(86.9±23.5)ng/dl〕比较显著升高(P<0.001)；CHD组血清Cys C水平〔(0.79±0.13)mg/L〕与对照组〔(0.95±0.21)mg/L〕比较显著降低(P<0.001)；急性冠脉综合征(UAP-AMI)组血清Cat K水平〔(137.2±24.9)ng/dl〕与稳定型心绞痛(SAP)组〔(100.8±12.8)ng/dl〕比较显著升高(P<0.001)；UAP-AMI组血清Cys C水平〔(0.78±0.13)mg/L〕与SAP组〔(0.87±0.13)mg/L〕比较显著降低(P<0.001)；CHD患者的血清Cat K水平与冠脉狭窄的Syntax 评分呈显著正相关(r=0.236,P<0.01)；血清Cys C水平与冠脉狭窄的Syntax 评分呈显著负相关(r=-0.197,P<0.05)。结论Cat K、Cys C可能与CHD的发病独立相关，其血清水平可反映CHD患者冠状动脉病变狭窄程度，可作为诊断及判断预后的新的生物标志物。

关键词〔〕组织蛋白酶K;胱抑素C;冠心病

第一作者：袁琳(1991-)，女，在读硕士，主要从事组织蛋白酶与心血管病关系的研究。

目前研究显示，组织蛋白酶抑制剂在动物模型实验中有心血管保护作用。而且，越来越多的证据表明：组织蛋白酶(Cat K)和(或)半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cys C)在心肌损伤、重塑和功能方面有诊断和判断预后的价值。但目前Cat K、Cys C水平与冠心病(CHD)关系的临床研究甚少，本研究拟探讨Cat K和Cys C水平与CHD发病、冠脉狭窄程度以及冠心病危险因素之间的关系。

1对象与方法

1.1对象来自2011年10月至2013年3月在延边大学附属医院心内科住院的患者。CHD组252例，诊断根据典型的胸痛病史、心电图、动态心电图或运动平板试验有心肌缺血证据，并经选择性冠状动脉造影证实至少有1支冠状动脉或其主要分支直径狭窄≥50%。对照组135例，经检查无心肌缺血证据，并且冠状动脉造影证实无明显冠脉阻塞病变。下列情况予以剔除：心脏瓣膜病、原发性心肌病、3个月内行血管重建术或心脏起搏器植入术；合并肿瘤、创伤、结核、骨关节病、急慢性感染、肝肾功能不全的患者。

1.2方法

1.2.1常规生化指标测定所有入选患者均在空腹12 h采肘静脉血，以日立7600-010型自动生化分析仪测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肌酐(Cr)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、Cys C。Cys C试剂盒由上海景源公司提供，产品货号和规格 CYC0180：R1:50 ml×3+R2:10 ml×3。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定Cat K 水平。Cat K试剂盒由上海江莱生物有限公司提供。

1.2.2冠脉造影及冠脉病变程度评估仪器采用西门子数字平板血管造影系统，冠脉造影采用Judkins法，以目测法和QCA系统测量相结合判定冠状动脉狭窄≥50%为冠心病组，冠状动脉狭窄<50%为对照组，以Syntax 评分评估冠脉狭窄程度。

1.3统计学分析采用SPSS17.0软件，组间计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，相关分析采用pearson相关因素分析，多因素分析采用Logistic回归分析。

2结果

2.1CHD组与对照组临床资料比较两组年龄、性别、体重指数、吸烟以及Cr水平无显著差异(P>0.05)；CHD组与对照组比较糖尿病和高血压发病率显著增高(P<0.01),HbA1c、hs-CRP、Cat K水平明显升高(P<0.05)，Cys C水平明显下降(P<0.001)，见表1。

2.2稳定型心绞痛(SAP)和急性冠脉综合征(UAP-AMI)临床资料比较两组年龄、性别、体重指数、吸烟以及Cr水平无显著差异(P>0.05)；UAP-AMI组与SAP组比较糖尿病发病率显著增高(P<0.01)，hs-CRP、Cat K水平明显升高(P<0.05)，见表2。

2.3SAP和UAP-AMI 两组患者QCA 系统测量各项指标及Syntax评分的比较两组最小血管直径、参考血管直径无显著差异(P>0.05)；UAP-AMI组与SAP组比较血管直径明显狭窄(P<0.05);病变长度和Syntax 评分有显著差异(P<0.01)。CHD患者的血清Cat K水平与冠脉狭窄的Syntax评分呈显著正相关(r=0.236,P<0.01)；血清Cys C水平与冠脉狭窄的Syntax 评分呈显著负相关(r=-0.197,P<0.05)，见表3。

组别n年龄(岁)女性(%)吸烟(%)体重指数(kg/m2)高血压(%)糖尿病(%)HDL-C(mg/dl)CHD组对照组P值25213544.4±10.648.2±10.3<0.0159.3±10.257.3±10.30.0731.636.40.3155.345.80.0825.3±3.324.2±2.30.0968.125.5<0.00141.714.6<0.001组别nLDL-C(mg/dl)HbA1c(%)Cr(mg/dl)hs-CRP(mg/dl)CatK(ng/dl)CysC(mg/L)CHD组对照组P值252135123.8±22.0108.3±22.00.026.3±1.25.7±0.8<0.0010.8±0.40.8±0.30.7510.4±2.92.2±2.8<0.001130.8±24.586.9±23.5<0.0010.79±0.130.95±0.21<0.001

组别n年龄(岁)女(%)吸烟(%)体重指数(kg/m2)高血压(%)糖尿病(%)HDL-C(mg/dl)SAP组UAP-AMI组P值5220044.1±10.444.3±10.70.8359.3±10.259.5±10.30.9630.234.10.6556.154.80.8925.2±3.325.1±3.40.9462.369.40.3216.545.6<0.01组别nLDL-C(mg/dl)HbA1c(%)Cr(mg/dl)hs-CRP(mg/dl)CatK(ng/dl)CysC(mg/L)SAP组UAP-AMI组P值52200105.5±20.4109.0±24.60.366.4±1.36.3±1.20.680.8±0.40.8±0.50.865.1±5.911.8±8.40.02100.8±12.8137.2±24.9<0.0010.87±0.130.78±0.13<0.001

组别n最小管腔直径(mm)参考血管直径(mm)直径狭窄(%)病变长度(mm)Syntax评分SAP组UAP-AMI组P值522000.9±0.30.9±0.40.782.7±0.52.8±0.60.1685.8±6.688.1±8.60.0415.7±4.818.2±6.8<0.0112.2±6.117.5±9.5<0.01

2.4CHD独立预测因子的多因素Logistic回归分析多因素回归分析显示：糖尿病(OR7.69，95%CI1.89～40.10，P<0.01)、高血压(OR9.86，95%CI3.43～64.93，P<0.01)，hs-CRP(OR4.25；95%CI2.97～7.67,P<0.01)、HDL-C(OR0.83，95%CI0.82～0.98，P<0.05)、Cat K(OR1.72,95%CI1.14～1.56,P<0.01)和Cys C(OR1.68,95%CI1.08～1.42,P<0.01)水平与CHD显著相关。

3讨论

正常组织细胞的生长发育有赖于Cysts 家族和Cats 家族的平衡协调，二者既紧密结合,又可逆性地调节，避免任何一方的倾斜导致的某种疾病的发生发展。因此，在体内Cats/Cysts 之间平衡调节， 可能是实现组织蛋白酶生理和病生理功能的基础。早在1998 年，就发现Cat K存在于人动脉粥样硬化(AS)病变中，而正常血管中Cat K表达很少〔1〕。Lutgens等〔2〕指出，Cat K基因缺陷降低AS 斑块形成和提高斑块稳定性。相反，敲除Cyst C基因则发挥促进AS 的作用〔3,4〕。这些研究结果提示，Cat K、Cyst C参与AS 斑块形成、发展、破裂和破裂后修复的全过程〔5,6〕。内皮损伤、细胞迁移、内膜增生、炎症浸润、血栓形成、基质重塑、血管钙化等亦与冠心病的发生、发展和转归有关。而这些生理和病生理过程都离不开Cat K和Cyst C的作用。由此可见，Cat K和Cyst C在动脉粥样硬化中发挥着重要的作用。

目前公认AS斑块的不稳定性和破裂引起的炎症反应是心血管事件的主要原因〔7,8〕。越来越多的证据表明，急性炎症标志物hs-CRP水平可预测急性冠脉综合征。在人类和动物的AS斑块和损伤内膜病变Cat K的mRNA和蛋白的高表达，在动脉瘤和静脉曲张患者血浆中Cys C的表达明显下降。因此，Cat K可能是CHD与一个有用的炎症标记物。最近研究表明，半胱氨酸组织蛋白酶K在心血管细胞和炎性细胞合成的重要的蛋白酶，这提示Cat K与AS有关的心血管疾病相关〔4,6〕。

本研究多因素回归分析提示Cat K和Cys C为CHD的独立预测因素。由于冠状动脉有独特的多分支、多弯曲，冠状动脉粥样硬化时可产生多处狭窄的解剖学特点，在心肌收缩与舒张过程中冠状动脉血流易产生高振荡，冠状动脉严重狭窄导致侧支循环开放时出现逆流供血等因素均可增加血流的切应力。因此，在冠状动脉粥样硬化等病理状态下可引起内皮细胞分泌Cat K增加及组织蛋白酶内源性抑制剂Cys C分泌减少〔9〕。本研究结果表明，Cat K、Cys C可能与CHD的发病独立相关，其血清水平可反映CHD患者冠状动脉病变狭窄程度，可作为诊断及判断预后的新的生物标志物。

参考文献4

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〔2014-12-11修回〕

(编辑李相军)

·心、脑血管及代谢性疾病·

Association of cathepsin K and cystatin C with coronary heart dsease and its risk factors

YUAN Lin,REI Yan-Na,LI Yu-Zi ,etal.

Department of Cardiology,Yanbian University Hospital,Yanji 133000,Jilin,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the relationship of cathepsin K(Cat K)and Cystatin C(Cys C) with coronary heart disease (CHD),severity of coronary stenosis and risk factors of CHD.MethodsA total of 252 CHD patients and 135 controls were included in the study,the serum levels of Cat K,high sensitive reactive protein (hs-CRP),Cys C,HbA1c,Creatinine(Cr),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) were tested. All the subjects were invited for a coronary angiography,using the sum of the Syntax scores to assess the severity of coronary artery stenosis.ResultsThe patients with CHD had significantly higher serum Cat K levels compared to the controls 〔(130.8±24.5)ng/dl vs(86.9±23.5)ng/dl,P<0.001〕; The patients with CHD had significantly lower serum Cys C levels compared to the controls〔(0.79±0.13)mg/L vs(0.95±0.21)mg/L,P<0.001〕; The patients with UAP-AMI had significantly higher serum Cat K levels compared to that of SAP group 〔(137.2±24.9) ng/dl vs(100.8±12.8)ng/dl,P<0.001〕; The patients with UAP-AMI had significantly lower serum Cys C levels compared to that of SAP group 〔(0.78±0.13)mg/L vs(0.87±0.13)mg/L,P<0.001〕. A linear regression analysis showed that the Cat K levels of CHD patients were positively correlated with the sum of the Syntax scores (r=0.236,P<0.01)and the serum Cys C levels were inversely correlated with the sum of the Syntax scores(r=-0.197,P<0.05).ConclusionsCat K and Cys C might be independently associated with the presence of CHD.The levels of serum Cat K and Cys C could reflect the severity of coronary luminal narrowings. Cat K and Cys C could be used as a new biological markers for diagnosis and prognosis of CHD.

【Key words】Cathepsin K; Cystatin C; Coronary heart disease

通讯作者：李香(1971-)，女，硕士生导师，副主任医师，副教授，主要从事冠心病介入治疗研究。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81260068)

中图分类号〔〕R543.3〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)23-6725-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.035