性激素和精神分裂症性别差异及认知功能的相关性研究

黄俊　钟秋平　陈晋东　彭东桃　彭燕　阳波

[摘要] 目的 探讨性激素和精神分裂症患者性别差异及认知功能的相关性。 方法 随机选取2013年5～12月在我院就诊的60例女性和20例男性精神分裂症患者，收集患者的一般资料，并进行数字广度测验（DST）和连线测验（TMT）的认知功能检测，将结果和性激素水平进行相关分析。 结果 首次发病年龄、病程、文化程度、抗精神病药物治疗效果存在性别差异（P<0.05）。女性患者的DST评分高于男性患者、TMTA和TMTB评分低于男性患者，差异有统计学意义（P<0.05）。男女精神分裂症患者雌激素（E2）水平与首次发病年龄、文化程度正相关；而与病程、联合使用抗精神病药物负相关（均P<0.05）。男性患者睾酮（T）则与首次发病年龄、文化程度、病程、联合使用抗精神病药物无显著相关（P>0.05）。男、女性患者的雌激素水平和数字广度-顺背（DSF）呈正相关，和连线测验A、B（TMTA、TMTB）呈负相关。男性患者的睾酮水平和TMTA、TMTB呈负相关。 结论 雌激素可能和精神分裂症的性别差异有关，雌激素与睾酮和认知功能也有一定的相关性。

[关键词] 精神分裂症；性激素；性别；认知功能

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）35-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the connection between sex hormones and gender differences and cognitive function in patients with schizophrenia. Methods A total of 80 eligible patients including 60 female and 20 male with schizophrenia conducted general information collection and Digit Span Task（DST） and Trial Making Test （TMT） measurement. The data o f the schizophrenic patients were collected and analyzed with sex hormones. Results There were significant differences between male and female schizophrenic patients in the age of first onset， course of disease，degree of education and antipsychotic treatment effects（P<0.05）. The digit span-forward Task（DSF） score of female patients was higher than that of male patients， TMTA and TMTB were lower than those of male patients（P<0.05）. In both male and female schizophrenic patients， E2 level was positively related to the age of first onset， and degree of education， otherwise，it was negatively related to the course of disease and antipsychotic treatment effects. In male patients，there was no connection between T level and the age of first onset， course of disease，degree of education and antipsychotic treatment effects. The estrogen level of male and female patients was positively correlated with the DSF and was negatively related to the TMTA and TMTB. The testosterone level of male patients was negatively correlated with the TMTand TMTB. Conclusion Estrogen may be related to gender differences in schizophrenia. Estrogen and testosterone have a certain correlation with cognitive function.

[Key words] Schizophrenia； Sex hormones； Gender； Cognitive function

目前，精神分裂症仍是一组病因未明的精神病。一些精神病学的临床资料显示，男女精神分裂症患者在起病年龄、疾病表现、治疗和预后上均存在一定的差异，而这种性别上的差异可以用雌激素假说解释：雌激素对精神分裂症的发病起神经保护作用。国内外关于这方面的报道虽可见，但研究基本没有提及如何排除月经周期对性激素的影响，或者没有排除抗精神病药物对性激素的影响[1，2]，导致结果的可比性较差。本研究在严格控制女性精神分裂症患者月经周期的情况下，对性激素与精神分裂症患者性别差异和认知功能的相关性进行了研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

实验组：选择2013年5～12月在我院就诊的精神分裂症患者。入组标准：①符合国际疾病分类第10版（ICD-10）精神分裂症诊断标准；②年龄18～45岁；③若使用过抗精神病药物需要进行2周的药物清洗期。排除标准：①排除患有严重躯体疾病患者，如心、肝、肾疾病及内分泌、血液系统等疾病。②排除各种生理、病理、药物等影响性激素分泌的因素，如妊娠、哺乳、服用抗抑郁药、避孕药及激素制剂等，酒精及药物依赖者。③排除月经不规律者、哺乳期者以及计划妊娠者。随机选取在我院住院的患者80例（男20例，女60例）。对照组：选择医院健康体检的职工，男女各10 名，年龄18～45岁。无精神病史及精神病家族史，排除标准如上。本研究经医院伦理委员会批准，受试者监护人签署知情同意书。实验组的平均年龄（32.3±6.8）岁，对照组的平均年龄（33.2±6.2）岁，两组受试者的平均年龄相比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 填写自行设计的调查表，内容包括一般信息、首次发病年龄、病程、阳性家族史、既往用药情况以及治疗效果、临床症状等。

1.2.2 数字广度测验（digit span task，DST）和连线测验（trial making test，TMT）[3] （1）数字广度-顺背（digit span-forward task，DSF）：测验时，以每秒钟一个数字的速度，按数字表逐行念给受试者听，要求被测验者照样背下来，以背对的最高位数为计分数。（2）数字广度-倒背（digit span-backward task，DSB）：顺着念数字表，要求被测验者倒着背出来，背对的最高位数为计分数。（3）连线测验A（TMTA）：一张纸上的25个圈中分别有1～25这些数字，没有规律的分布，要求测验者按照1、2、3一直到25的顺序把他们连接起来，要求快速且准确。以完成时间为计分数。（4）连线测验B（TMTB）：按顺序连接25个数字和字母，如果患者不知道英文字母的顺序或者不认识，出示字母表给予提示。以完成时间为计分数。（5）对于入院时处于急性兴奋躁动而无法测验的患者，待兴奋有所控制能配合测验时进行，一般控制在入院后5 d内，超过此时间仍无法进行测验的患者则放弃此测验。

1.2.3 血标本采集时间 严格控制采血时间，实验组男性患者于治疗前抽血，女性患者于治疗前月经期第2～5天内（卵泡期）抽血；女性对照者亦于月经期第2～5天内（卵泡期）抽血。激素测定：于安静状态下从肘静脉抽取血样5 mL，离心取血清置-20℃保存，用电化学发光法一批测定血清促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳素（PRL）、睾酮（T）、雌二醇（E2）。

1.2.4 抗精神病药物治疗 所有的患者均单一服用喹硫平片（湖南洞庭药业，国药准字H200110117，规格100 mg×30）治疗，起始剂量为100 mg、2次/d，入院后一周内加至治疗剂量（400～700）mg/d，服用约4周。急性兴奋躁动的患者短时间内肌注苯二氮类药物，睡眠差的患者短时间内口服苯二氮类药物。

1.3 观察指标

收集患者的一般资料指标：首次发病年龄和病程、阳性家族史、文化程度、婚姻状况、抗精神病药物治疗效果等。以血清促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳素（PRL）、睾酮（T）、雌二醇（E2）评定患者的性激素水平。以数字广度测验和连线测验评定患者的认知功能，评定者为两名经过培训、有科研经验的主治医师级别以上的医师，评定者一致性试验Kappa值=0.85。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0软件进行数据统计，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，评分相关性采用Pearson相关分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，检验水准为0.05。

2 结果

2.1 首次发病年龄和病程、阳性家族史

80例精神分裂症患者中，男20例、女60例。男女在首次发病年龄、年龄、病程上的结果见表2。由表2可见，男女精神分裂症患者的年龄无差异，但是男、女精神分裂症患者在首次发病年龄及病程上差异有统计学意义（P<0.05），男性精神分裂症患者的首次发病年龄早于女性精神分裂症患者，且男性的病程较女性长。在20例男性患者中，有阳性家族史者1例。60 例女性患者中有阳性家族史4例，男女间阳性家族史差异无统计学意义（χ2=0.07，P=0.79），基本排除阳性家族史对起病年龄和病程的影响。经t检验，男、女患者的首次发病年龄和病程差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 文化程度和婚姻状况

在文化程度方面，女性精神分裂症患者的文化程度高于男性患者，两组差异有统计学意义（χ2=4.84，P=0.03）；而男女患者间的婚姻状况差异无统计学意义（χ2=1.78，P=0.20）。

2.3 抗精神病药物治疗效果

在单一抗精神病药物足量足疗程使用后，治疗效果不理想的联合使用另一种抗精神病药物。20例男性患者中复诊的有15例，既往联合使用抗精神病药物的有8例；60例女性患者中复诊的有45例，其中联合使用抗精神病药物的有11例，男性患者联合使用抗精神病药物比例大于女性患者，差异有统计学意义（χ2=3.88，P=0.049）。从联合使用抗精神病药物方面看，男性患者的治疗难度要大于女性患者。

2.4 男女患者和对照组的认知功能比较

男、女患者的DST、DSB评分均低于正常对照组，TMTA、TMTB评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。而女性患者的DSF评分高于男性患者、TMTA和TMTB评分低于男性患者，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.5 性激素和男女患者临床特征差异的相关性分析

此前的文献报道，男性患者的E2、T以及女性患者的E2低于对照组，差异有统计学意义；男、女性患者的FSH、LH、PRL以及女性患者的T与对照组之间的差异均无统计学意义[4]。相关分析发现，男女患者的雌激素水平与首次发病年龄、文化程度正相关；而与病程、联合使用抗精神病药物负相关。男性患者的睾酮则与首次发病年龄、文化程度、病程、联合使用抗精神病药物均无显著相关（P>0.05）。

经Pearson相关分析，雌激素和首次发病年龄、文化程度、病程、联合使用抗精神病药物具有相关性（P<0.05）。

2.6 性激素和男女患者认知功能的相关性分析

男、女性患者的雌激素水平和DSF呈正相关，和TMTA、TMTB呈负相关。男性患者的睾酮水平和TMTA、TMTB呈负相关。

3 讨论

性激素水平在不同的月经周期会有变异，且月经不调亦会对性激素水平产生影响，然而既往的相关研究并未排除此相关因素的影响，导致研究结果的可比性较差。本研究在严格控制月经周期等情况下，对男女精神分裂症患者体内性激素水平进行了检测，并对性激素与性别差异进行了分析。结果发现，男性精神分裂症患者的平均首次发病年龄约在22岁，要早于女性患者约26岁的平均首次发病年龄，这与国外多数研究结果相一致，多数学者认为，男性患者通常比女性患者发病早约3～4年[5，6]。两组患者的阳性家族史无明显差异，基本上排除了阳性家族史在本研究中对首次起病年龄的影响，这与江广剑等[7]学者的女性患者家族史的阳性率高于男性患者研究结果不一致。本研究结果显示，男性患者的抗精神病药物治疗效果较女性患者差，病程长于女性患者，文化程度低于女性患者。有学者研究显示，女性患者的预后要优于男性患者[8]，男性患者更容易出现社会功能的损伤[9]。通过本研究得知，这可能与男女患者在起病年龄、病程、抗精神病药物治疗效果及文化程度上存在差异有关。

通过性激素和男女患者性别差异的相关分析可知，男女患者的雌激素水平与首次发病年龄、文化程度正相关；而与病程、联合使用抗精神病药物负相关。由此可知，男女患者的性别差异与其体内雌激素水平的差异相关。经动物实验和体外实验证明，雌激素对谷氨酸的兴奋毒性、缺氧、氧化损伤等起神经保护作用[10]，尤其是它的抗氧化活性是不依赖于受体而起作用的[11]。雌激素还能促进神经元的存活和分化。研究证实，雌激素受体不仅存在于大脑边缘系统，在与神经内分泌、情绪和记忆及认知等功能有关的苍白球、下丘脑、大脑皮质、海马等区域也有雌激素受体的信使RNA表达。由此可知，女性患者的起病年龄晚于男性患者，病程短于男性患者，且抗精神病药物的治疗效果优于男性患者，这可能与其体内的雌激素水平高于男性患者有关。雌激素是否与精神分裂症的起病有关值得进一步探讨。

本研究结果还显示，男、女精神分裂症患者的认知功能出现了减退，但男性患者较女性患者下降更明显。进一步分析显示，雌激素水平和数字广度-顺背呈正相关，而雌激素和男性睾酮水平与连线测验A、连线测验B均呈负相关。由此可知，男、女精神分裂症患者的雌激素和男性患者的睾酮与其认知功能相关。雌激素对认知功能的影响一直是研究的热点，通过对绝经后女性给予雌激素或者雌、孕激素联合治疗发现，与认知相关的海马和额叶皮质大脑代谢水平增高[12]。近年的研究发现，哺乳动物脑组织不但能自身合成雌激素，且与循环血中的雌激素相比浓度和活性更高，对突触的重塑具有重要作用[13]。有学者研究发现，敲除了雌激素受体α基因的小鼠出现认知功能下降，表现出类似阿尔茨海默病的病理和行为特征[14]。本研究结果中，女性患者的数字广度-顺背评分要高于男性患者，而连线测验评分要低于男性患者，这可能与女性体内雌激素水平明显高于男性有关。睾酮对认知功能也具有重要的作用，它可以通过直接作用于中枢神经系统的雄激素受体以及对中枢神经系统多巴胺及 5-羟色胺的信号传递通路进行调控而产生效应。一项有关睾酮对男性抑郁症患者认知功能影响的研究表明，与低睾酮浓度组的患者相比，睾酮浓度正常的患者威斯康星卡片分类测验分类数明显增高，错误应答数及持续错误数则明显降低[15]。本研究结果与此类似，男性患者的睾酮水平与连线测验呈负相关，即对男性分裂症患者而言，睾酮对其认知功能具有促进作用。因此在临床工作中，对于认知功能明显损伤的男性精神分裂症患者，是否可以选择睾酮制剂进行治疗值得进一步探讨。

[参考文献]

[1] 谢国军，吴小霞，刘锐，等. 精神分裂症性激素水平的影响因素分析[J]. 中国健康心理学杂志，2011，19（12）：1413-1416.

[2] 佘生林，郑英君，任建娟. 精神分裂症患者血清性激素水平及其与临床特征的相关性[J]. 临床精神医学杂志， 2014，24（1）：47-48.

[3] 代嘉庚，马文有，刘斯倩. 英语语言训练对恢复期住院精神分裂症患者认知功能的影响[J]. 中国健康心理学杂志，2013，21（6）：809-811.

[4] 钟秋平，黄俊，陈晋东，等. 性激素和精神分裂症精神病理的相关性研究[J]. 精神医学杂志，2015，28（1）：37-39.

[5] Szymanski S，Lieberman J，Alvir J，et al. Gender differences in onset of illness，treatment response，course and biological indexes in first-episode schizophrenic patient[J].Am J Psychiatry，1995，152（5）：698-703.

[6] Markham JA. Sex steroids and schizophrenia[J]. Rev Endocr Metab Disord，2011，13（3）：187-207.

[7] 汪广剑，陆伟玲，王焕林，等. 精神分裂症遗传的性别差异[J]. 临床精神医学杂志，2003，13（6）：352.

[8] Schultz SK，Miller DD，Oliver SE，Arndt S，Flaum M，Andreasen NC：The life course of schizophrenia：Age and symptom dimensions[J]. Schizophr Res，1997，23（1）：15-23.

[9] Szymanski S，Lieberman JA，Alvir JM，et al. Gender differences in onset of illness，treatment response，course，and biologic indexes in first-episode schizophrenic patients[J]. Am J Psychiatry 1995，152（5）：698-703.

[10] Kukstas LA，Domec C，Bascles L，et al. Different expression of the two dopaminergic D2 receptors，D2415 and D2444，in two types of lactotroph each characterised by their response to dopamine and modification of expression by sex steroids[J]. Endocrinology，1991，129（2）：1101-1103.

[11] Manthey D，Behl C. From structural biochemistry to expression profiling：Neuroprotective activities of estrogen[J]. Neuroscience，2006，138（3）：845-850.

[12] Silverman DH，Geist CL，Kenna HA，et al. Differences in regional brain metabolism associated with specific formulations of hormone therapy in postmenopausal women at risk for AD[J]. Psychoneuro Endocrinology，2011，36（4）：502-513.

[13] Ooishi Y，Kawato S，Hojo Y，et al. Modulation of synaptic plasticity in the hippocampus by hippocampus-derived estrogen and androgen[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2012，131（1-2）：37-51.

[14] 王继申，竺晓鸣，石纯. 雌激素受体α基因敲除对小鼠认知功能的影响机制[J]. 解剖学研究，2014，36（5）：347-349.

[15] 关承斌. 睾酮对男性抑郁症患者情绪及认知症状影响的对照研究[J]. 中国医药指南，2010，8（36）：19-21.

（收稿日期：2015-09-23）