血清促甲状腺激素与代谢综合征关系的研究进展

梁文芳　兰丽珍

[摘要] 代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是指一系列与胰岛素抵抗相关的引起动脉粥样硬化和血管疾病的危险因素的代谢紊乱症候群，其特征包括中心性肥胖、脂代谢紊乱、高血压、高血糖或糖耐量减低。研究发现，人类下丘脑、肾脏、肝脏、脂肪组织等多种甲状腺外组织表达功能性的促甲状腺激素受体（TSHR），促甲状腺激素（TSH）作用于这些受体，可能通过多个靶点及信号通路参与体内血糖、血脂、血压等的调节及肥胖的形成。

[关键词] 代谢综合征；促甲状腺激素；血糖；血脂；血压；肥胖

[中图分类号] R589.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）35-0157-04

[Abstract] Metabolic syndrome （MS） is a series of metabolic disorder syndrome relating to insulin resistance， which is a risk factor for atherosclerosis and vascular disease. It includes central obesity， lipid metabolism disorders， high blood pressure， high blood sugar and glucose tolerance. Studies have shown that the humans hypothalamus， kidneys， liver and adipose tissue can express functional thyroid stimulating hormone receptor（TSHR） besides thyroid tissue. Thyroid stimulating hormone（TSH） bind to these receptors， involving in the regulation of blood sugar， blood lipids， blood pressure and the formation of fat through multiple targets and signal pathways.

[Key words] The metabolic syndrome； Thyroid stimulating hormone； Blood sugar； Blood lipid； Blood pressure； Obesity

代谢综合征是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病的聚集，它的每一种成份都是发生心血管病变的危险因素。目前MS及其各个组分复杂的发病机制尚不完全了解，而中心性肥胖与胰岛素抵抗是公认的重要致病因素。随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，MS的患病率急剧增加，由此引發的心脑血管疾病也呈明显上升趋势。最近研究发现，TSH水平与代谢综合征各组分有一定关系，并对心脑血管疾病的发生产生影响，本文主要就TSH水平与代谢综合征关系的研究进展作一概述。

1 血清促甲状腺激素的分子结构与功能

1.1 TSH

人类的血清促甲状腺激素（TSH）由垂体前叶分泌，约由211个氨基酸组成，整个分子结构是由α链和β链两条肽链组成的同分异构二聚体，在调节甲状腺功能方面起关键作用。TSH在甲状腺细胞膜上与其受体结合激活腺苷酸环化酶系统，使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）增多，经一系列信号级联反应使TSH发挥促进甲状腺滤泡细胞的增殖与分化及甲状腺素的合成与释放的作用。血清TSH在甲状腺疾病中的变化早于FT4、FT3，所以说反映甲状腺功能改变最灵敏的指标是血清TSH浓度。

1.2 TSH受体（TSHR）的分布

促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）是膜内在蛋白中G蛋白偶联受体超家族的一员，由764个氨基酸组成。以往研究认为，TSHR是存在于甲状腺滤泡上皮细胞上的特异蛋白；现研究发现[1，2]，TSHR mRNA不仅在甲状腺滤泡细胞中表达，而且还存在于多种甲状腺外组织如下丘脑、肾脏、肝脏、骨骼、脂肪组织等，TSH作用于这些受体发挥一些甲状腺外的生物学作用。

2 血清促甲状腺激素与代谢综合征各组分的关系

2.1 TSH与糖尿病或糖耐量异常

2.1.1 TSH与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（IR）是糖尿病及心血管等多种疾病共同的危险因素，是导致多种代谢相关疾病发生的共同土壤[3]。巴西学者对10935例健康体检者进行横断面研究，所有研究对象进行身高、体重、血压等体格检查，并留取空腹静脉血，测定血清TSH、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素浓度（INS）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标，研究血清TSH水平与胰岛素抵抗和代谢综合征的关系。结果表明，正常范围内高水平的血清TSH与胰岛素抵抗和代谢综合征有显著相关性[4]。另外，脂肪细胞表面存在 TSHR，异常升高的TSH通过与表达于脂肪细胞表面的TSHR结合，促进脂肪前体细胞分化为成熟脂肪脂肪细胞，增加了脂肪的合成，最终形成肥胖[5]，导致胰岛素抵抗。

2.1.2 TSH引起糖尿病或糖耐量异常的可能作用机制 IR常发生于糖尿病的早期阶段如糖耐量异常，发生糖尿病时达到其高峰，但在糖尿病病程中却无明显改变，而2型糖尿病（T2DM）发病的必要条件是胰岛β细胞功能缺陷[6]。祁瑞环等[7]研究发现，正常范围内的甲状腺激素（T4）水平增加与IR呈明显正相关，T4水平增高可能是早期 T2DM 发展中代谢紊乱的部分发病机制。因此，异常升高的TSH可通过引起胰岛素抵抗直接影响机体的血糖代谢，另一方面通过调节T4的释放，进而导致糖耐量异常和T2DM的发生。此外，有研究发现TSH可影响脂肪因子如瘦素的分泌，后者可以直接作用于胰岛β细胞，减少胰岛素分泌，导致机体的血糖升高。

3 TSH与高脂血症

近年来，越来越多的循证医学支持血脂异常与心血管疾病存在相关性的观点，正常范围内的甲状腺功能是否会影响血脂成为热点话题。最近研究发现，TSH不仅通过调节甲状腺激素的合成间接影响脂代谢，而且可通过多个靶点及信号通路直接参与胆固醇及甘油三酯的合成及分解代谢，可能机制如下。

3.1 TSH与胆固醇

Tian L等[8]通过体内外实验研究显示：TSH可独立于甲状腺激素上调3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶 （HMGCR）的表达，而HMGCR是调节胆固醇合成的限速酶，其在肝脏活性最高，因此胆固醇主要在肝脏合成。TSH促进胆固醇合成的可能机制：TSH与表达于肝细胞表面的TSHR结合后，引起肝细胞cAMP浓度的升高，并与HMGCR基因启动子区内的cAMP反应元件结合，促进HMGCR基因转录，从而增加机体胆固醇的合成。

TSH 不仅参与胆固醇的合成，而且还参与了胆固醇的转化，其可能机制：①血浆胆固醇酯转运蛋白（CETP）在促进胆固醇逆转过程中充当着重要的角色。

Triolo M[9]等研究发现TSH 与CETP呈正相关，CETP 升高，加速了HDL与LDL及极低密度脂蛋白（vLDL）间脂质的交换，使胆固醇从周围末梢组织细胞经HDL转运到肝细胞，导致HDL 降低，富含胆固醇酯的 LDL 和vLDL水平升高；②肝脂肪酶（HL）作用于HDL中未酯化胆固醇进而被肝摄取，防止胆固醇在肝外组织过量的积累。Brenta G等[10]研究发现，甲功正常人群HL的活性高于亚临床甲减患者，HL 活性与 TSH 呈负相关，同时发现 HL与HDL、LDL代谢密切相关。此外，血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9濃度变化与TSH有关，并参与了胆固醇的转化[11]。

3.2 TSH与甘油三酯

Kok-Yong Chin等[12]对708例甲状腺功能正常者进行相关研究发现，TSH与TC呈明显正相关，与HDL-C、LDL-C及TG无关，而血清游离甲状腺素水平与TG、TC、HDL-C及LDL-C呈明显负相关。TSH 参与 TG 代谢的具体机制尚未完全明了。我国学者利用 TSH 刺激体外培养的肝脏细胞，结果显示TSH通过TSH 受体（TSHR）/过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/固醇调控元件结合蛋白1c（SREBP-1c）信号通路，以剂量依赖方式显著增加肝细胞内TG 含量。其它可能的机制包括：①异常升高的TSH与表达于脂肪细胞表面TSHR结合，促进脂肪前体细胞分化为成熟脂肪细胞，促进脂肪的形成[5]。②有关TSH与代谢综合征组分关系的一项研究显示，校正性别和年龄的影响后，TSH与腰围及胰岛素抵抗（IR）程度呈显著正相关[13]；IR程度与脂肪组织中脂蛋白脂肪酶（LPL）的表达及活性呈负相关[14]，而LPL为脂质代谢的关键酶，主要催化乳糜微粒（CM）和LDL-C中TG的水解，其活性下降导致富含TG 的脂蛋白清除减少[15]。

4 TSH与高血压

近年来，许多研究发现亚临床甲减和正常范围内高水平的血清TSH均可能导致高血压发生[17，18]。有些学者研究发现血清TSH水平与舒张压（DIA）呈正相关，而有些学者的研究没有得到相同的结论。血清TSH既可能通过甲状腺激素的介导引起机体血压的变化，也可能直接参与血压的变化。可能与以下途径有关。

4.1 TSH通过对肾脏血流动力学及外周血管阻力的改变参与血压的调控

Tsuda A等[16]研究发现血清TSH包括其在正常参考值范围内，与肾入球小动脉的血管阻力呈正相关，同时也发现TSH与肾血浆流量、肾血流量、肾小球滤过率呈显著负相关，进而导致机体血压升高。TSH 水平无论是在正常范围的升高[17]还是在亚临床甲减状态下[18]，均可通过增加动脉管壁的僵硬度及外周血管的阻力导致高血压的发生。另外，Balzan等[19]研究发现微血管内皮细胞表达THSR，而吕文天等[7]研究结果表明TSH与TSHR结合以剂量和时间依赖的方式减少内皮细胞源性血管舒张因子如NOS、PGI2等的表达，进而引起血管舒张功能下降。

4.2 遗传变异性

Gumieniak O等[20]对高血压人群进行家系研究，发现高血压家系人群的TSH水平都集中在正常范围内的较高水平，推测高血压的发生与遗传变异有关。Landa等[21]通过采用基因技术阻断小鼠促甲状腺激素释放激素（TRH）前体基因的表达，引起了实验小鼠动脉血压下降，由此证实了高血压的发生与遗传变异有关的可能性。

4.3 TSH通过促进脂肪因子如瘦素等的分泌参与血压的调控

瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素样蛋白质，它可促进血管平滑肌细胞增殖、迁移，增加金属蛋白酶和纤维细胞生长因子2的表达，进而促进纤维蛋白生成及血小板聚集，导致动脉粥样硬化形成[22，23]。

5 TSH与超重或肥胖

随着人们生活水平的提高及饮食结构改变和体力活动的减少，全球超重和肥胖症的患病率逐年增长。许多研究证实，在肥胖受试者中血清TSH水平与体重指数（BMI）呈正相关。TSH水平增加肥胖发生的机制可能包括神经内分泌功能障碍、下丘脑-垂体-瘦素轴的改变以及部分无活性的TSH蛋白导致的甲状腺激素抵抗[24]。但是目前的研究结果并不一致。TSH可能通过以下途径参与肥胖的发生。

5.1 TSHR在脂肪细胞的表达

脂肪细胞及前脂细胞内存在TSH的受体，TSH可通过与受体的结合，促进前脂肪细胞分化及脂肪形成，产生肥胖[7]。

5.2 下丘脑-垂体-瘦素轴的改变

瘦素与存在于甲状腺细胞上的瘦素受体结合，可增加甲状腺细胞数量；同时，对 TSH 诱导的甲状腺激素合成及钠/碘转运体 mRNA 表达产生负性调节作用。Reinehr 等[25]发现超体重或肥胖者的TSH水平比正常体重和低体重者的高；血清瘦素水平与TSH有明显相关性，且在TSH与肥胖之间扮演重要的角色。

6 结语

随着人们生活水平的提高以及生活方式的变化，MS的发病率也随之增多。大量的流行病学和临床研究表明，MS的每一种组成成分都是发生心脑血管疾病的危险因素。因此，在日常生活中一定要调整合理的膳食结构以及加强体育锻炼，避免代谢综合征的发生。代谢综合征的患者易出现甲状腺功能异常，甲状腺功能异常往往又促进代谢综合征的病情发展，使心脑血管疾病发病率升高。因此，血清TSH与血糖、血脂、血压、肥胖或超重之间的关系值得进一步研究，这将为代谢综合征的治療提供新的思路。

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（收稿日期：2015-10-20）