黄芪在眼科疾病中的应用研究进展

谷新怡 刘爱伟 苏艳 闫晓玲 吴鲁华 夏燕婷 赵朋波 周剑

黄芪在眼科疾病中的应用研究进展

谷新怡1刘爱伟1苏艳2闫晓玲2吴鲁华3夏燕婷2赵朋波1周剑2

黄芪被广泛应用于治疗缺血性视网膜病变、青光眼和糖尿病视网膜病变等疾病。随着黄芪药理作用研究的深入，近年来发现黄芪可以通过抗氧化、清除氧自由基以及抑制细胞凋亡等途径，在各种眼病中对视神经起到保护作用，现将黄芪在眼科的应用予以综述。

黄芪；眼科

黄芪，又名黄耆，是常用补气药，始载于《神农本草经》，为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge. Var.mongholicus（Bge.）Hsia或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，味甘、性温，有补气升阳、固表止汗、托毒排脓和生肌等功效〔1〕。现代药理研究发现，黄芪具有增强心肌收缩力、保护心肌细胞、清除氧自由基、改善微循环灌注、提高超氧化物歧化酶活性、调节免疫功能、降低血液粘稠度、抑制血小板凝聚等作用〔2〕。临床上广泛用于治疗循环、神经、消化、呼吸、内分泌和血液系统等疾病。近年来黄芪在眼科的应用日益广泛,尤其是在用于缺血性视神经病变、青光眼和糖尿病视网膜病变等眼科疾病的研究中取得了一定的进展。本文就此进行综述。

1 与眼科相关的药理作用

1.1 黄芪的成分

黄芪的化学成分比较复杂，主要包括黄芪皂苷、黄芪多糖、黄芪黄酮、氨基酸以及大量微量元素，如铁、锰、锌、硒等；其中黄芪皂苷、多糖、黄酮被认为是主要的药理有效成分群，能够干预细胞凋亡，在抗肿瘤、改善心血管系统功能及减少神经元损伤等方面发挥着重要的作用〔3-6〕。

1.2 保护中枢神经系统

中药黄芪对神经元具有较好的保护作用，Tohda等〔7〕研究表明黄芪可以促进小鼠轴突成熟，发现具有萎缩神经突的神经元仍然能够再生；韦云飞等〔8〕研究提示：黄芪注射液在促进神经干细胞增殖的同时，亦促进其向神经胶质细胞及神经元分化；这些均说明了黄芪对中枢神经再生及功能重建具有促进作用，可以在多个环节对神经功能重建发挥作用，广泛用于治疗缺血性血管性疾病及神经功能损伤等疾病，除能改善病变组织及其周围微环境外，还具有促进损伤区域神经干细胞的增殖分化作用〔9〕。

1.3 抗氧化

氧化应激主要表现为活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）产生增多或/和清除减少,导致其在体内蓄积，从而引起的分子、细胞和机体的一种损伤现象。黄芪含有丰富的硒元素，具有良好的抗氧化作用，尤其是皂苷类成分抗氧化作用最为突出。曹玲玲等〔10〕通过研究黄芪甲苷对过氧化氢诱导的肾小球系膜细胞的保护作用，结果发现黄芪甲苷能够降低胞内ROS产生，上调细胞周期蛋白Cyclin D1的表达，从而减轻对肾小球系膜细胞的氧化应激损伤。

1.4 抗病毒

黄芪可以抑制病毒复制，不仅对柯萨奇病毒、疱疹病毒、乙肝病毒及流感病毒有效，而且对巨细胞病毒、伪狂犬病毒、猪细小病毒、新城疫病毒等也有一定的治疗作用。黄芪总黄酮对柯萨奇B3病毒性心肌炎小鼠的治疗作用,主要与增加心肌细胞内向整流钾电流的幅值〔11〕，并提高心肌组织连接蛋白43 mRNA的表达等有关〔12〕。同时，亦有研究证实黄芪对带状

疱疹有较好的治疗作用，能改善机体的免疫功能紊乱状态，对失衡的细胞因子有调节作用〔13〕。

2 黄芪在眼科疾病中的应用

2.1 黄芪单体的应用

2.1.1 视网膜缺血再灌注损伤:缺血是一种病理改变，只要当所供应的血液不能满足组织新陈代谢需要时，就会发生缺血性的病变；在缺血组织中，由于血小板聚集使组织血流量减少，从而阻碍细胞机能的恢复。倘若脑组织的血流量不足则可导致多发性脑缺血或中风。孙丽等〔14〕报道，黄芪可以增加脑组织脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管内皮细胞生长因子受体2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR2）的蛋白表达，从而抑制神经细胞凋亡，促进神经和血管修复再生，提示黄芪对实验性大鼠脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。贺永贵等〔15〕证实，黄芪甲苷能够明显增加心血管再灌注期GSK-3β Ser9的磷酸化，提示黄芪可以阻止1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）开放，抑制Ca2＋诱导的线粒体肿胀、空泡化，对心肌有保护作用，并明显减少心肌梗死面积。郭保伟等〔16〕发现黄芪可以影响凋亡调控基因Bcl-2、Bax的表达，对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用，显著降低肾脏细胞凋亡。

视网膜缺血再灌注损伤（retinal ischemia-reperfusion injury，RIRI）在临床上较为普遍，缺血性视神经病变、青光眼、视网膜动/静脉阻塞等因素均可造成不同程度的视网膜缺血，最终造成视功能受损。高峰丽等〔17〕对前房加压法制作的RIRI大鼠进行实验研究发现，黄芪对RIRI神经节细胞具有一定的保护作用。研究发现凋亡在视网膜缺血再灌注损伤中发挥了重要作用，并且Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表达随着再灌注时间的延长而逐渐增强。黄芪可能是直接抑制Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表达，或者通过其抗氧化作用间接抑制Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表达，从而减少视网膜神经节细胞的凋亡，起到保护视网膜的作用。

2.1.2 糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变是严重致盲的眼底病变。高糖引起视网膜毛细血管基底膜增厚和血管的通透性增加，导致血-视网膜屏障破坏，使视网膜神经节细胞等多种细胞发生凋亡。虽然糖尿病可通过多种机制诱导细胞凋亡，但线粒体途径占据重要地位，高糖导致细胞内产生大量活性氧，从而使线粒体通透性发生改变，线粒体水肿，线粒体膜电位耗散，进而引起细胞凋亡。Hoshi S等〔18〕研究发现黄芪甲苷可有效清除高糖状态下产生的大量活性氧，并通过调节足细胞凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2mRNA的表达，从而抑制高糖所致的足细胞凋亡。国内亦有研究观察到黄芪甲苷可以上调细胞线粒体膜电位，缓解线粒体水肿，而且用电镜观察线粒体形态的变化与激光共聚焦的结果相一致，提示黄芪甲苷对视网膜神经节细胞有一定保护作用〔19〕；另外，司俊康〔20〕利用过氧化氢诱导RGC-5细胞氧化损伤，并用黄芪多糖进行干预，结果显示黄芪多糖治疗组的细胞活性明显高于过氧化氢损伤组，这说明黄芪多糖可以抑制过氧化氢诱导的大鼠RGC凋亡，为黄芪类药物治疗糖尿病视网膜病变提供实验基础。

2.1.3 青光眼：青光眼是一组以视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病,是常见的致盲性眼病之一，其病理机制为视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）及其轴突的慢性进行性丢失。因此，青光眼的治疗不能仅限于降低眼压，其最终目的是阻止视神经的损害，保护视功能。研究已证实凋亡是青光眼视网膜神经节细胞坏死的主要形式，并且Caspase是凋亡过程中的重要环节之一，其中caspase-3是重要的促凋亡酶蛋白，是青光眼视网膜神经节细胞凋亡的重要细胞信号途径之一，capase-3抑制剂能够减少RGC的死亡〔21-23〕。黄芪多糖能够通过下调caspase-3的表达从而减少视神经细胞的凋亡，对视神经具有一定的保护作用〔24〕。因此，黄芪是潜在的视神经保护药物之一。Chi-Ting Horng等〔25〕研究黄芪提取物（AME）对实验性青光眼大鼠模型的影响，通过检测脂质过氧化物丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的含量来评价其抗氧化活性的作用，并以眼压降低的程度评价其治疗青光眼的疗效。结果显示，AME可以降低MDA的含量，同时GPx的活性明显升高，此外，AME也能够显著降低青光眼大鼠的眼压，其效果与溴莫尼定相类似，提示黄芪提取物可以通过抗氧化活性的作用来实现其对青光眼的治疗。

2.1.4 视网膜色素变性:视网膜色素变性（RP）是以夜盲、视野缩小、眼底骨细胞样色素沉着和光感受器功能不良为特征的遗传性视神经疾病。其发病机制尚不清楚。Yang等〔26-27〕报道N－甲基－N－亚硝脲（MNU）可以引起光感受器细胞凋亡，并在大鼠接受诱导后大约7天内出现细胞凋亡和损伤，并以此为动物模型研究黄芪对大鼠视网膜光感受器细胞凋亡的保护作用，结果表明，黄芪能够通过上调视网膜细胞胞核内NF－κB p65的活性，抑制光感受器细胞凋亡，从而保护MNU引起的视网膜损伤。国内有学者选用黄芪多糖（APS）对过氧化氢诱导的人视网膜色素上皮细胞氧化损伤进行干预，结果显示，过氧化氢损伤组的ARPE-19细胞caspase-3水平显著升高，而应用APS干预后，caspase-3的水平下降，说明APS通过抑制caspase-3起到保护视网膜色素上皮细胞的作用〔28〕。

2.1.5 单疱病毒性角膜炎:单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）是一种感染性眼病，其发病率较高，且病程较缠绵，易反复发作，愈后遗留翳障，影响视力。茅苏萍等〔29〕研究黄芪对HSK患者细胞因子的调节作用，结果显示：黄芪不仅能提高HSK患者Th1细胞因子，同时还能降低Th2细胞因子，使Th1/Th2细胞因子恢复平衡状态，证明黄芪能有效抑制病毒，又可改善红细胞和T淋巴细胞的免疫功能，协调机体的自稳机制，这对HSK患者治疗有重要意义。另外，傅若华〔30〕曾运用黄芪注射液治疗单疱病毒性角膜炎，结果显示，治疗组治愈率及

总有效率为98.3%，明显高于对照组，证实黄芪注射液治疗HSK疗效确切。

2.2 黄芪为主的中药复方在眼科疾病中的应用

2.2.1 视网膜缺血再灌注损伤：RIRI主要发生在视网膜缺血性疾病、青光眼及各种影响眼内压的手术操作中，目前对本病的机制及治疗研究主要集中在基础实验方面。中山眼科中心的姚向超等〔31〕应用黄斑明目颗粒（由黄芪、三七、丹参、黄精、菊花等中药组成的复方制剂，方中以黄芪、三七为君）干预实验性大鼠视网膜缺血再灌注损伤，并对大鼠视网膜电图进行观察，结果显示：黄斑明目颗粒组大鼠ERG的潜伏期和振幅较模型组有显著改善，证明黄斑明目颗粒对视网膜缺血再灌注损伤有保护作用，是治疗视网膜缺血性疾病的有效中药复方制剂；亓晓琳等〔32〕探讨补阳还五汤（方中重用黄芪120 g）对大鼠视网膜、视神经缺血再灌注损伤是否具有保护作用，中药组及对照组分别于造模后应用不同干预药物（即补阳还五汤及平衡盐液），在灌服后24 h、6 wk观察视网膜和视神经的超微结构，结果显示给药后24 h中药组和对照组的视网膜及视神经的超微结构均有明显病变，但中药组较对照组变化轻微；而6 wk后中药组的视网膜及视神经的病变基本恢复正常，对照组仍存明显病变。众所周知，补阳还五汤重用黄芪为君，对临床具有重大意义，本研究中证实补阳还五汤对视神经及视网膜有保护作用，也侧重反映了黄芪在这方面的作用。

2.2.2 糖尿病视网膜病变:糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症之一，其发病机制尚不明确，大量研究表明，高糖引起的氧化应激可能是造成视网膜损伤的主要原因之一，而VEGF在DR的发生发展中扮演非常重要的角色，参与了DR形成的各个环节。河北以岭医药研究院〔33-34〕研究证实芪黄明目胶囊（由黄芪、赤芍、生地黄、决明子等药物组成）具有保护视网膜的作用，不仅能够不同程度的升高超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）活性，降低丙二醛（MDA）含量，从而实现抗氧化应激的作用，而且还能降低视网膜VEGF、Flt-1、Flk-1 mRNA和蛋白的表达，以干预VEGF-VEGFR信号转导通路。罗向霞等〔35〕应用甘肃省中医院院内制剂糖网康（由黄芪、生地黄、生蒲黄、旱莲草、鸡血藤、当归等组成，方中以生黄芪及生地黄为君）对自发性糖尿病GK大鼠进行干预，并观察用药前后大鼠明视闪光视网膜电图（fERG）a波、b波及Ops波的变化，结果显示：糖网康能够提高糖尿病大鼠fERG的振幅，缩短潜时，尤其对Ops波干预作用明显，证实此方对糖尿病模型的早期视网膜功能损害，尤其是视网膜内层血流循环的状态具有一定的改善作用。在临床方面，何巧玲〔36〕采用芪明颗粒（包括黄芪、决明子、水蛭、蒲黄、葛根、枸杞子、茺蔚子）治疗非增殖期糖尿病视网膜病变，用药前后对所有患者进行视力、眼底及FFA检查，并进行临床疗效评判，结果显示总有效率93.02%。

2.2.3 青光眼：青光眼的发病机制假说众多，迄今尚未有任何一种假说可以充分解释青光眼的病理改变，尽管如此，各种病理改变导致视网膜神经节细胞凋亡，进而损害患者视功能这一论点已得到了普遍认同。补阳还五汤是古方益气活血的经典方剂，方中重用黄芪，大量研究均表明本方对青光眼性视神经损伤具有一定的保护作用。尹连荣等〔37〕研究证实补阳还五汤（应用黄芪180 g）可通过抑制青光眼大鼠视网膜神经节细胞凋亡而发挥视神经保护作用；宫晓红〔38〕、余勇军等〔39〕均以补阳还五汤为主进行加味，并观察其对眼压控制理想的青光眼患者视神经保护的临床疗效，结果提示补阳还五汤能够提高青光眼患者的视野平均敏感度，并减少视野缺损，从而对青光眼患者的视功能具有保护作用。

2.2.4 单疱病毒性角膜炎：单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）因其病毒长期潜伏在角膜组织以及三叉神经节，极易反复发作，严重影响患者的视力及生活质量；导致本病反复发作的主要原因与机体的免疫功能紊乱有着密切的关系。研究证实玉屏风散具有提高HSK潜伏期和复发期模型小鼠体内CD3+、CD4+T淋巴细胞表达，降低CD8+T淋巴细胞表达，改善CD4+/CD8+比值水平，从而调节机体细胞免疫功能的作用〔40〕。临床上亦有研究者采用玉屏风散加味治疗HSK，并观察疗效及其对本病复发率的影响，结果均显示治疗组患者临床治愈率明显高于对照组，同时随访复发率明显低于对照组，证明玉屏风散加味治疗单纯疱疹性角膜炎的疗效优于单纯西医抗病毒疗法，且能够降低复发的风险〔41-42〕。

3 结语

黄芪能够抗氧化、清除氧自由基、保护神经细胞、减轻细胞膜的脂质过氧化状态及维持细胞膜的完整性，此外，还具有降低病毒对细胞的致病作用。近年来随着黄芪药理研究的不断进展，人们已认识到该药具有多重生物学及药效学效应。并在视网膜缺血性疾病、青光眼、糖尿病视网膜病变和视网膜色素变性等眼科疾病中有广泛的应用和报道，相信会为临床应用该药治疗眼科疾病提供更多的理论及实验依据，从而使黄芪在眼科领域里发挥更大的作用，但对于其详尽的作用机制和不良反应，仍需进一步研究。

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Research progress of the application of Astragalus in ophthalmologic diseases

the basic prevention and treatment of the eye disease niversity of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

Astragalus has been widely used in the treatment of ischemic retinopathy,glaucoma and diabetic retinopathy.In recent years,with the deepening study on the pharmacologic effects,Astragalus has been proved to have protecting effects on optic nerve by its antioxidant,scavenging oxygen free radicals and inhibiting cell apoptosis.

astragalus;ophthalmology

R77

A

1002-4379（2016）01-0046-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.01.013

国家自然科学基金（No.81173307）

1北京中医药大学，北京100029

2北京中医药大学东方医院，北京100078

3北京中医药大学第三附属医院，北京100029

周剑，E-mail：zhj9667@126.com