脑小血管病与认知功能障碍研究进展

李育英 梁炳松

广西壮族自治区梧州市工人医院神经内科，广西梧州 543001

脑小血管病与认知功能障碍研究进展

李育英 梁炳松▲

广西壮族自治区梧州市工人医院神经内科，广西梧州 543001

脑小血管病是引起世界上高达1/5中风患者，老年人认知功能下降的一个重要因素。近年来有关脑SVD的微循环障碍、病理生理发病机制及其继发的认知功能障碍，越来越受到人们的关注。MRI 在研究脑小血管病相关认知功能障碍发挥重要作用。本文对脑小血管病及其与认知功能损害机制研究综述如下。

脑小血管病；认知功能障碍；微循环障碍；发病机制

脑小血管病（small vessel disease，SVD）是一个复杂病理学进展过程，累及小动脉、微小动脉、小静脉的病变。包括小皮层梗死、腔隙、白质变性、血管周围腔隙扩大、微出血和皮层萎缩[1]。脑小血管主要维持血液物质营养输送、细胞间液及细胞内液与血内液体间的交流等。目前研究已发现血脑屏障、血管内皮细胞、血管周细胞、神经胶质细胞等参与维持大脑微环境的稳定，SVD病变发生与上述多种因素密切相关[2]。目前，有关小血管病相关中风、认知功能损害与毛细管（capillary morphology）形态、血脑屏障功能改变、血管内皮细胞功能之间的发病机理，具体机制尚需进一步研究。

1 脑小血管病的发病机制

1.1 SVD的发病机制与多种因素有关

目前研究表明，第一最常见为动脉硬化性改变，表现为血管壁纤维坏死、玻璃变性；第二为散发性和遗传相关性脑淀粉样血管病；第三为炎性和免疫介导的小血管病如干燥综合征、白塞病等；第四为非淀粉样血管变性所致的遗传性小血管病：如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）及其他疾病如放射性脑损害等[3]。

1.2 血脑屏障通透性增加是SVD的始动环节

血脑屏障是指由星形胶质细胞终足、血管内皮细胞、周细胞和基底膜等结构构成，是脑组织与血液之间的物质交换屏障结构，具有调节血液中营养物质、代谢产物、各种电解质进出入脑细胞，维持神经功能正常内环境的作用，血脑屏障通透性异常改变会引发小血管血管壁增厚、结构改变，纤维素样坏死，管周水肿、血管周围间隙增大、从而导致影像学常见SVD表现如血管周围间隙增大、无症状性腔隙性脑梗死、脑白质病变、微出血等[4]。

1.3 内皮细胞功能紊乱参与SVD的发生、发展

内皮细胞功能紊乱可导致脑血管调节功能紊乱、内皮细胞的坏死黏膜的增生管腔的狭窄血流量下降导致脑低灌注、血脑屏障通透性增加[5]。微循环毛细管的功能紊乱，导致组织从微环境中氧提取能力下降，导致脑组织缺血坏死。

1.4 外膜细胞（毛细血管）参与SVD的发病机制

外膜细胞是嵌入在包绕着血管内皮细胞的基底膜中，广泛存在于中枢神经系统内皮中，参与调节血脑屏障[6]。有研究发现，SVD中，外膜细胞减少，基膜明显肥厚，这与血脑屏障损害明确相关[7]。

SVD发生、发展过程与多种因素有关，Hassan等研究发现，内皮细胞eNOS的内含子 4ab 表现型对皮层下腔隙性脑梗死有保护作用，而对白质变性类型的CSVD无保护作用，基因物质与饮食环境相互作用，影响着CSVD以临床上卒中样发作或是以脑白质变性缓慢进展、认知功能退变[8]。

2 脑小血管病变与认知功能障碍

SVD引发的认知功能障碍常见表现为缓慢进展的认知、人格、情感和行为障碍。SVD是血管性认知功能障碍的主要原因，其中，注意和执行功能障碍是其主要的认知损害特征，而记忆功能受累相对较轻且再认功能相对保留，是典型的皮质下损害表现。目前有研究表明，上额枕束、中央旁小叶、前放射冠、扣带回等边缘系统均参与高级神经功能排尿功能控制，其损害可致尿失禁。SVD影响认知功能发病机制有前额叶-皮质下环路受损学说、长联络纤维受损学说[9]。

腔隙性脑梗死和脑白质病变均可致认知功能损害。van Norden AG[10]研究指出皮层下白质梗死部位数目大脑是执行功能受损的独立危险因素，其机制可能是额叶与皮层下联络通路受损。目前研究认为该通路与大脑记忆、信息处理速度及执行功能相关，该放射纤维障碍导致执行功能受损。Saczynski JS等[11]研究也发现两个部位即皮层和皮层下白质同时出现梗死，则会出现处理信息速度减慢及执行功能下降，单部位梗死会出现记忆功能障碍，多发性脑梗死时则出现更明显认知功能障碍、血管性痴呆发生。Staals J等[12]研究表明脑全面的认知功能、记忆、执行功能与脑白质微结构的完整性相关。脑白质病变的程度与认知功能受损密切相关，中至重度的白质病变与认知功能损害、抑郁症状、运动及步态异常、小便异常有关。越严重的脑白质病变患痴呆的风险增大，基线严重及快速进展的白质病变，导致注意和执行功能严重损害，是痴呆和认知障碍的独立危险因素[13]。脑萎缩和皮层下高信号均独立地与老年人的全面性认知功能、语言、记忆相关[14]。

3 MRI 在研究脑小血管病相关认知功能障碍发挥重要作用

MRI在脑小血管病临床与影像学、发病机制与影像学重要性越来越引起人们关注。SVD在磁共振成像上的表现包括腔隙灶、白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（1acunar infarction，LI）、血管周围间隙扩张（dilated Virchow-Robin Space，dVRS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及脑萎缩[15]。磁共振成像各系列正广泛应用于临床基础研究和临床实践：PWI提示慢性低灌注、慢性缺血可导致脑白质疏松，增强MRI评价血脑屏障通透性[16]。现临床上扩散加权成像 （DWI）、表观扩散系数（ADC）可有效获得急性脑血管疾病和白质纤维完整性的信息。磁共振波谱（MRS）能直接反映脑代谢，检测脑组织的代谢产物浓度；扩散张量成像 （DTI）通过不同参数来定量特异性地评价脑白质的细微结构变化，结合以上成像系列能更敏感地显示白质损害程度，为早期识别诊治脑小血管病提供强有力研究工具[17]。

磁敏感加权成像在SVD脑微出血临床应用研究也体现出重要价值，有学者通过应用三维T2加权血管成像（T2 star weighted angiography，SWAN）序列的扫描，在胼胝体膝部及压部测量SWAN序列图像上信号的相关值比较，脑微出血的患者中SwAN序列上信号的不均匀性增加，提示SWAN序列上信号的不均匀性可以反映小血管病变导致的灌注不良[18]。

目前有研究应用FLAIR与弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）结合定量性描述WMH与痴呆的对应关系，还有待实现其临床转化。针对其病因、危险因素等开展多层次、多方位的研究，仍是需继续努力的方向[19]。

Lambert C等[20]通过MRI研究还认为脑萎缩也是CSVD的一个表型。颅内某些皮质部位萎缩和体积缩小可预测与年龄相关的CSVD，特别是病变累及顶叶、前岛叶、尾状核时，额叶、颞叶等。应用相关成像模型计算数据，通过测量病变的灰质从而量化SVD的严重程度（WMH的体积大小），呈现与其相关的灰质、白质损害。

4 脑小血管病认知功能障碍的研究展望

目前脑小血管病的影像学诊断表现为小皮层梗死、腔隙、白质变性、血管周围腔隙扩大、微出血和皮层萎缩，并不是临床最终诊断。以上表现可以见于各个年龄段的正常人，部分人并没有出现或延迟出现认知功能障碍，或者是其影像学表现严重程度没有与认知功能障碍程度相关。脑小血管的病理改变，包括管壁玻璃样变、纤维素样坏死、淀粉样变等均可见于正常老年人。微梗死病灶的血管腔内未发现新形成的血栓。这提示有其他因素机制在发挥作用：如血管壁病变继发的血管腔狭窄或闭塞、血管密度的显著减少、脑室旁静脉周围胶原增生、 血管神经单元和血脑屏障的改变等[21]。

近年来，脑小血管病和在阿尔兹海默病（AD）等神经系统变性病 之间的相关性成为研究热点。目前研究表明，脑萎缩是SVD与AD共同形态学特征。多种原因包括癫痫发作、创伤性脑损伤、中风、多发性硬化、脑性瘫痪、 Huntington病等导致大脑神经元缺失，大脑体积缩小、脑萎缩。脑组织缺失引发严重后果，包括神经缺损和认知障碍。基于脑萎缩的共同特征，SVD与AD内在关系如何，尚需深入研究[22]。痴呆也是SVD与AD共同临床特征。临床研究表明白质病变（年纪、高血压病、循环障碍、皮层下梗死、异染性脑白质营养不良等）与智能密切相关，在年老患者，SVD与AD的影像学表现十分相似，他们的发生机制和认知损害可能与血管病理因素过程有关[23]。SVD已经较容易地被CT或MRI识别，导致认知功能损害甚至痴呆，有时表现为AD症状出现，也有研究发现，SVD可并发AD，AD的病理学在SVD也可发现，这表明，SVD与AD的病理学过程互相联系影响，目前认为SVD可能是AD一个主要致病因素[24]。有学者认为，小血管病变会导致淀粉样物质 （Ap）清除障碍，可能会引发脑小血管病患者发生AD的风险升高。脑中特定蛋白的清除障碍 是多种 神经系统变性 疾病的核心特征[25]。需要在病因、发病机制、与神经系统变性疾病和脑血管病的相关关系等方面进行更深入的研究，在临床预防和治疗AD病，也可能让SVD患者获益[26]。

综上，脑小血管病的严重程度与认知功能下降相关。脑小血管病的复杂发病基础与临床已经引起人们密切关注，脑小血管病与认知功能障碍研究在临床上还需深入探讨，MRI在神经系统临床影像学提供强有力工具，呈现广阔前景。

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R743

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2095-0616（2016）19-61-03

2016-07-22）

▲通讯作者