中药配方颗粒和中药汤剂等效性研究进展△

郭明星，吴诚，童卫杭

(中国人民解放军火箭军总医院 药学部，北京 100088)

中药配方颗粒和中药汤剂等效性研究进展△

郭明星，吴诚，童卫杭*

(中国人民解放军火箭军总医院 药学部，北京100088)

中药配方颗粒是传统饮片汤剂改革的一种尝试，具有无需煎煮、易于调剂、服用方便等优点。尽管中药配方颗粒的研究已历经20多年，但由于其与中药饮片的等效性对比研究缺乏系统性，很难制定出科学规范的中药配方颗粒质量标准体系，中药配方颗粒的生产目前仍处于试点阶段。本文对中药配方颗粒的化学成分、药理药效、临床疗效与中药汤剂的等效性研究进行综述，为配方颗粒的临床应用提供参考。

中药配方颗粒；中药汤剂；等效性

中药配方颗粒是在中医药理论指导下，将符合炮制规范的单味中药饮片用现代高新技术提取、浓缩、干燥、制粒而成的单味中药全成分浓缩颗粒。中药配方颗粒是传统中药汤剂剂型改革的方式之一。目前由于中药配方颗粒生产工艺不断优化、质量控制逐步提高、临床调配趋于自动化和患者使用较方便等特点，国内越来越多的医院开始接受中药配方颗粒，临床应用不断扩大。但业内较关注的中药配方颗粒与中药汤剂在临床上是否等效的问题仍有争议，其争议的焦点主要在于：中药配方颗粒单煎与中药汤剂合煎在化学成分、药理药效以及临床疗效上是否一致。本文对中药配方颗粒和中药汤剂的等效性研究进行综述，为中药配方颗粒和中药汤剂的临床应用提供参考。

1 化学成分对比研究

传统中药汤剂的使用已有数千年历史，中药的煎煮方法(包括煎器的选择、药物的加工、加水量、浸泡煎煮时间、煎煮次数、药物的加入顺序等)会影响中药化学成分的组成和比例，即中药的物质基础，从而进一步影响中药的整体药效。中药合煎可实现减毒增效、增加处方的治疗范围和适应证、减轻不良反应等优点。例如，中药中的皂苷是天然的表面活性剂，有助溶和增溶的作用，合煎时有利于有机化合物的溶出。因此，有学者认为配方颗粒缺少了共煎过程，可能会使中药的化学成分组成和比例发生变化，从而影响药效。在化学成分的对比研究中，目前的研究主要集中在指标成分定量和指纹图谱的研究，一些新的研究方法，如组学研究也有应用。

1.1指标成分定量对比研究

在单味中药的对比研究，蹇洪军[1]应用高效液相色谱法(HPLC)对当归配方颗粒与当归饮片中阿魏酸的含量进行评估。结果显示，当归配方颗粒中阿魏酸含量与当归饮片基本相同(当归配方颗粒中阿魏酸含量为0.057%，当归饮片为0.050%)。郑江萍等[2]应用HPLC法对川芎配方颗粒与川芎饮片中阿魏酸的含量进行评估，川芎饮片为0.02%，而川芎配方颗粒中阿魏酸的含量按原药材计算仅为0.0079%，明显低于当归饮片中阿魏酸的含量，且与标示的浓缩倍数(1g相当于川芎饮片6g)不符。由于研究所用原药材和配方颗粒来源相同，说明加工工艺需要改进，并重新计算浓缩比。郑江萍等[3]采用HPLC法比较了连翘药材及其配方颗粒中连翘酯苷A和连翘苷的含量，连翘配方颗粒中连翘酯苷A的含量低于原药材中的含量(连翘药材1.15%，配方颗粒0.97%)，与所标示的浓缩倍数(相当于原药材10倍)不符，但配方颗粒中连翘苷的含量与原药材一致。表明由于不同药材的提取、制备工艺不同，颗粒制剂与中药饮片的含量存在差异，同一味药中不同的化学成分在两者间的含量仍有差异。

在复方中药的对比研究中，有学者采用HPLC法测定并比较了生脉散(麦冬、五味子和人参)传统饮片汤剂和配方颗粒中5-羟甲基糠醛含量[4]。5-羟甲基糠醛来源于麦冬和五味子饮片，人参饮片中不含该物质，在生脉散配方颗粒缺味汤剂测定中，配伍对该成分并无影响。同一批次药材制得的生脉散传统饮片汤剂与配方颗粒在相等剂量下，配方颗粒的5-羟甲基糠醛含量要略高于传统汤剂(配方颗粒与传统饮片汤剂中5-羟甲基糠醛的含量范围分别为7.26～23.22mg/剂、7.56～19.48mg/剂)。同时发现，生脉散配方颗粒与传统饮片汤剂的色谱图基本一致，说明在该液相条件下没有检测到共煎导致的新的化合物的产生。刘淑花等[5]对比了白芍在中药复方破癥逐瘀方中配方颗粒冲剂与传统饮片煎剂薄层色谱鉴别及芍药苷的含量。研究发现，薄层色谱及芍药苷含量比较差异均无统计学意义，提示其成分基本相同。郝云芳[6]采用HPLC法对苓桂术甘汤传统汤剂与其复方、配方颗粒剂中指标成分肉桂酸、甘草苷和甘草酸铵含量进行测定，发现3种成分在配方颗粒剂中含量最高，传统汤剂和复方颗粒剂中指标成分的含量较为接近，而且不同厂家生产的茯苓、桂枝、白术、甘草配方颗粒在薄层鉴别、指标成分含量、特征图谱方面均存在较大差异，这也说明加工工艺和药材来源对指标成分的含量影响较大。杨蓉[7]对大承气汤配方颗粒与汤剂进行了定量对比研究，结果显示，大承气汤汤剂中游离蒽醌和总蒽醌的含量均稍高于配方颗粒。

从指标成分对比研究来看，单味中药和复方中药配方颗粒与汤剂中指标成分差别仍较明显。为保证临床疗效，应重视配方颗粒与汤剂的剂量折算。

1.2指纹图谱对比研究

在指纹图谱研究中，目前主要集中在配方颗粒的质量控制方面，而含量及其与汤剂的化学成分方面的对比研究较少。魏梅等[8]应用HPLC法建立生脉散配方颗粒的特征图谱，并与其汤剂进行比较，其共有峰基本一致，具有较高的相似性(相似度大于0.95)。伍小燕等[9]对广金钱草药材水煎剂和配方颗粒进行相关性研究，采用HPLC法建立了广金钱草配方颗粒特征图谱。在图谱中广金钱草配方颗粒与广金钱草水煎剂色谱峰数量基本一致，表明其化学成分基本相同。黄昊等[10]根据配方颗粒与中药原药材红外指纹图谱之间的相关性，提出采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)技术鉴别中药配方颗粒，并对350种中药配方颗粒红外指纹图谱的结构特征进行鉴别，但对具体的差异化合物没有做详细介绍。

1.3组学技术对比研究

组学技术是对研究目标组进行高通量、无偏差全面分析的技术。随着组学的发展，目前已有研究者应用该技术进行中药配方颗粒与中药汤剂的等效性研究。Song-LinLi等[11]采用组学技术对三黄泻心汤配方颗粒与传统汤剂化学成分进行对比研究，采用超高效液相-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-PDA-TOF/MS)对三黄泻心汤配方颗粒与传统汤剂进行检测，通过偏最小二乘-判别分析(OPLS-DA)进行差异化合物的提取。发现小檗碱、巴马丁、表小檗碱、黄芩苷、大黄素、汉黄芩苷等成分在两者之间含量差异较大。ErxinShang等[12]采用超高效液相-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS)对桃红四物汤汤剂和配方颗粒的化学成分进行对比研究，通过OPLS-DA分析发现，百花素、芍药苷、没食子酸、苦杏仁苷、羟基红花黄色素A在两者中差别较大。Jian-BoWan等[13]采用组学手段对大承气汤复方颗粒和传统饮片进行化学成分对比研究，通过UPLC-Q-TOF/MS检测、OPLS-DA分析，发现大黄酸、番泻苷A/B、香叶木素、柚皮苷等成分在两者之间差异较大，其中大黄酸和番泻苷A/B在传统饮片中含量较高。通过组学手段能够快速、无偏差地比较配方颗粒与中药饮片化学成分的差异，同时借鉴缺味药材研究法可以系统研究不同药材之间的相互作用，为两者的物质基础等效性研究提供有效手段。

2 药理药效对比研究

有研究对川芎配方颗粒及饮片的药效等效性进行比较[14]，通过小鼠热板法和小鼠扭体法研究川芎配方颗粒及饮片的镇痛作用；选择小鼠痛经模型研究川芎配方颗粒及饮片的抗痛经作用；选择盐酸肾上腺素致大鼠血瘀模型研究川芎配方颗粒及饮片的活血作用。结果表明，川芎饮片效果均略优于川芎配方颗粒，但两者差异无统计学意义。曾锐[15]对黄柏及盐黄柏配方颗粒与相应饮片的抑菌、抗炎和抑制胃酸分泌的效果进行比较。结果表明，各样品对不同菌种的抑菌强度不同，对金黄色葡萄球菌抑制最强的是盐黄柏饮片；对于甲型链球菌作用最强的是黄柏饮片和盐黄柏饮片；对白喉杆菌作用最强为盐黄柏饮片；抑制肺炎球菌最强的是黄柏配方颗粒。在抗炎实验中，黄柏配方颗粒的抗炎作用优于黄柏饮片。在抗酸实验中，盐黄柏饮片的抑制胃酸总酸度能力强于盐黄柏颗粒，但盐黄柏配方颗粒抗胃蛋白酶活性能力强于盐黄柏饮片。在黄芪桂枝五物汤配方颗粒与汤剂对气虚冻伤大鼠免疫系统的研究中[16]，利用ELISA试剂盒检测气虚冻伤大鼠的白细胞介素-1α(IL-1α)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)等指标，发现传统汤剂组与配方颗粒剂组均能调节气虚冻伤大鼠的免疫力，但配方颗粒在免疫调节方面的功能较弱。

3 临床疗效对比研究

中药配方颗粒与中药饮片的研究最重要的是临床疗效的对比研究。中药配方颗粒在临床的应用实践并不长，但已有较多报道。总体来看，两者疗效相当。成海燕[17]对黔南州中医医院2012年5月到2013年8月应用传统中药汤剂与中药配方颗粒接受治疗的80例急慢性缺血性脑血管患者资料进行回顾性分析，结果显示，中药配方颗粒组(40例)患者中15例基本痊愈，20例显效，3例有效，总有效率为95%；传统中药汤剂组(40例)患者中13例基本痊愈，18例显效，3例有效，总有效率为85%。黄琪等[18]观察了四物汤配方颗粒汤剂与传统汤剂治疗血虚证的临床疗效，研究发现，两者临床疗效相当(P>0.05，配方颗粒与汤剂的有效率分别为96.88%和96.55%)。有研究对独活寄生汤配方颗粒与传统饮片汤剂对类风湿关节炎的疗效进行比较[19]，在对87例类风湿性关节炎患者随机分组治疗后，结果表明，二者临床疗效相近，配方颗粒组的总有效率为77.27%，饮片汤剂组的总有效率为79.07%。

4 结语

中药配方颗粒是国家中医药管理局组织实施的对传统中药饮片进行剂型改革的一项科研成果，是传统医药剂型改革的进步。尽管中药配方颗粒的研究已历经20多年，但至今仍处在试点阶段，没有形成统一的国家标准，这也使得一些配方颗粒指标成分含量与中药饮片差别较大，难以控制。同时，企业间同品种的质量标准不统一，临床等效剂量不一致，也加大了研究的难度。在化学成分和药理药效对比研究中发现，两者存在不等效的现象，究其原因可能是多方面的：首先，在研究方法上，化学成分对比研究中，研究者往往忽略了原料药本身在化学成分含量上的差异性，因此在研究中应尽量选择来源批次相同的原料药制成的配方颗粒和饮片进行研究；其次，不同厂家粉碎、提取、浓缩干燥工艺不同，如常规粉碎与超微粉碎、回流提取与超声提取、喷雾干燥与冷冻干燥等，均会对其化学成分的含量产生影响，因此需加强提取工艺对药物含量的对比研究。在探讨共煎汤剂与配方颗粒在化学成分是否一致问题上，应提倡采用更加灵敏有效的方法，如组学方法，借助于化学计量学手段不仅能够快速发现是否有新的化合物产生，同时还能比较两种剂型指标成分的含量差异，从而更快速全面地显示两者化学成分的差异。在配方颗粒与汤剂的剂量换算中，为确保配方颗粒质量稳定有效，需要建立基于全成分分析的质量控制方法，正确计算浓缩比。值得欣慰的是，在临床疗效对比研究中，配方颗粒与中药汤剂临床疗效相近，证实了中药配方颗粒作为新的中药剂型值得进一步的规范和发展。随着质量标准的不断规范及化学成分、药理药效和临床疗效研究的不断深入，相信中药配方颗粒将有更大的发展空间和应用前景。

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ResearchProgressinEquivalenceStudyofTCMDispensingGranuleandTraditionalHerbalDecoction

GUOMingxing，WUCheng，TONGWeihang*

(DepartmentofPharmaceutics，TheGeneralHospitalofthePLARocketForce，Beijing，100088，China)

Traditional Chinese medicine (TCM) dispensing granule is an attempt to reform the traditional herbal decoction，with no need to boiling，easy to adjust，easy to take.Although the study of TCM dispensing granule have been20years，the equivalence of TCM dispensing granule and traditional herbal decoction still lack depth and systematic comparative study，it is difficult to develop a scientific and standardized quality standard system of TCM dispensing granule，the production of TCM dispensing granule is still in the pilot phase.In this paper，the equivalence study of TCM dispensing granule and traditional herbal decoction with chemical compositions，pharmacodynamics and clinical curative effects were reviewed to provide reference for the clinical application of TCM dispensing granule.

TCM dispensing granule；traditional herbal decoction；equivalence

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.9.005

2015-07-23)

全军医学科技青年培育项目(14QNP072)

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童卫杭，副主任药师，研究方向：药品质量控制；E-mail：sonatawh@163.com