我国有毒中药的研究进展综述

2016-01-27曹明成黄泰康

中国药业 2016年2期

关键词：毒理学炮制毒性

曹明成，黄泰康

（沈阳药科大学，辽宁沈阳 110016）

我国有毒中药的研究进展综述

曹明成，黄泰康

（沈阳药科大学，辽宁沈阳 110016）

目的为我国有毒中药的研究提供文献参考和建议。方法通过梳理我国对于有毒中药的界定及毒性药材的分类，以及中药产生毒性原因的研究结果，介绍在炮制研究、物质基础研究、毒理学研究、减毒方法研究、配伍应用及辨证研究方面的进展。结果与结论对以后的相关研究提出了展望，包括为制订中药标准提供现代科学依据、进一步研究有毒中药的作用原理、毒理芯片技术的应用将促进中药毒理学的发展、发现有毒中药增效解毒的应用规律等，同时也对以后研究的进一步深化提出了建议。

有毒中药；研究进展；综述；展望

中华民族对中药有毒的认识最早在《淮南子·修务训》中已有相关记载，但并未因其有毒而弃之，有毒中药与一般药物共同用于治疗疾病，是祖国医学实践者们经过反复的验证和实践的基础上逐渐形成的理论。作为中医中药的重要组成部分，有毒中药的合理应用为人类攻克顽疾贡献巨大。正是古人的敢于实践，积累了丰富的理论经验，为后人留下了宝贵的财富，我们要继续把有毒中药研究进行下去，为维护人类健康作出贡献。

1 界定及分类

1．1 界定

目前，对有毒中药的界定主要依据《中华人民共和国药典》、国家法律法规和最新现代研究发现，对有毒中药的界定包含以下内容：《中华人民共和国药典》（2010年版一部）、《中华人民共和国卫生部药品标准》（含藏药、维吾尔药、蒙药分册）及各省、市地方药材（包括饮片）标准中注明的毒性药材；国家中医药管理局1992年颁布的28种毒性中药材；其他已发现有安全问题的药材[1]。

1．2 药物毒性概念及中药毒性分类

古代药物毒性的含义较广，认为毒药是药物的总称，毒性是药物的偏性，是药物毒副作用大小的标志。而后世本草书籍在其药物性味下标明的“有毒”“大毒”“小毒”等记载则多指药物毒副作用的大小。

随着科学的发展和医学的进步，对药物毒性的认识进一步深入，现代对药物的毒性通常定义为药物对机体所产生的不良影响及损害性，包括急性、亚急性、亚慢性、慢性和特殊毒性。由于中药常见一药多效，所以其不良反应有一定相对性[1]。现代中药毒性分级多沿袭临床用药经验及文献记载，分级尚缺乏明确的实验室数据，目前通用的分级方法多采用《中华人民共和国药典》的分类方法。

1．3 毒性中药材的分类

根据《中华人民共和国药典》，将毒性药材按毒性强度分为大毒、有毒和小毒3类。

大毒：2010年版《中华人民共和国药典（一部）》列为大毒的药材（10种）；国家中医药管理局1992年颁布的28种毒性中药材（均为大毒）；《中华人民共和国卫生部药品标准》（含藏药、维吾尔药、蒙药分册）及各省、市地方药材（包括饮片）标准中注明的大毒、剧毒的药材。

有毒：2010年版《中华人民共和国药典（一部）》列为有毒的药材（42种）；《中华人民共和国卫生部药品标准》（含藏药、维吾尔药、蒙药分册）及各省、市地方药材（包括饮片）标准中注明有毒的药材。

小毒：2010年版《中华人民共和国药典（一部）》列为小毒的药材（31种）；《中华人民共和国卫生部药品标准》（含藏药、维吾尔药、蒙药分册）及各省、市地方药材（包括饮片）标准中注明小毒、微毒的药材。

其他：已发现有安全性问题的药材，经评价后按其安全性分类。现发现这类药材有马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲、千里光等，均为大毒。

2 毒性产生原因

中医中药自古讲究辨证理论，有毒中药的毒性成分往往又是其有效成分，因此中药发生毒性的原因要从多方面考虑。目前的研究主要有以下结论。

临床使用混乱：有些中药在临床使用品种较混乱，中药材的来源地不明确，外观上难以分辨，毒性不同的中药材混于其中，易造成用药安全问题。如五加皮有南北之分，南五加属五加科植物，无毒；北五加属萝科植物，有毒[2]。

临床剂量偏差：有毒中药有效成分的有效量、剂量、致死量等均较接近，临床使用时应根据不同的病情、患者个体差异及外界环境等因素，剂量也要因时因地因人而异。如苦杏仁作为常用的止咳平喘药，主要成分是苦杏仁苷、苦杏仁酶和苦杏仁油。口服小剂量后，苦杏仁苷被胃酸或苦杏仁酶分解产生氢氰酸，后者为剧毒之物，而微量的氢氰酸能抑制呼吸中枢从而达到止咳平喘的疗效。

过久服药致毒性成分在体内大量蓄积：对于一些易在体内蓄积、不易代谢的中药，过久服用势必会对机体造成损害。如关木通，含有马兜铃酸。马兜铃酸是致突变剂，可引起染色体损害，长期小剂量服用含马兜铃酸药物，不但可导致慢性马兜铃酸肾病（CAAN），还可致癌，特别是泌尿系统癌症[3]。

忽视炮制或炮制方法不当：中药材通过炮制，内部的各种成分即发生一系列复杂的理化变化，不少有毒中药，通过合理炮制，可减少或消除毒性。如附子本身有大毒，通过炮制后可降低其毒性，临床用于回阳救逆[4]。故是否炮制、怎样炮制对毒性的影响很重要。

配伍不当：中药应用时有“相须”“相使”“相畏”“相反”等理论。如附子配干姜、甘草，附子毒性大为减弱；甘草反甘遂，故两者不宜配伍，否则就会产生毒性[5]。应用中充分利用“相须”“相使”不仅可提高疗效，且对有毒中药有减毒作用，相恶配伍应尽量避免，相反配伍会加剧毒性反应，原则上应禁忌。如“十八反”和“十九畏”中的若干药物。

忽略禁忌证：中医用药要在中医药理论指导下，辨证施治，并注意禁忌证。如补虚药对实邪未尽患者，应予慎用，以免病邪留滞。人参大补元气、补脾益肺，适用于气虚证，而实证、热证但正气不虚者忌用。如使用中忽略禁忌证，可能会产生毒副作用[6]。

煎煮方法错误或剂型不合适：应根据药物的药性、毒性特点选择合适的剂型，中药有丸、散、膏、汤等多种剂型。如乌头类药物含有毒性成分双酯类生物碱，加热煎煮变成低毒的乌头次碱或无毒的乌头原碱，仍有祛风湿、镇痛作用，其强心作用也不受加热的影响，故入汤剂较入丸散毒性小且有效[7]。

特殊患者未注意使用禁忌：使用有毒药物时，对特殊患者尤其是肝肾功能不全的患者应格外谨慎，因为临床使用这类药物后可增加肝肾的排毒负担，不利于肝肾功能的恢复，有的药物还对肝肾有直接损害作用，加重肝肾细胞坏死，加速病情恶化。毒性中药对肾脏疾病患者除了可导致肾组织的损伤外，还会因肾脏排泄功能减弱，毒性物质的潴留而引起蓄积中毒[8]。

3 其他方面的研究进展

3．1 炮制研究

中药经炮制处理，可使药物整体上起到转化、调整和相互协调的效应。对毒性中药的炮制与中药毒性之间的关系进行科学分析，通过炮制对中药的毒性进行科学处理，是目前的一个研究方向。同时，提出了在正确认识和理解中药炮制和中药毒性真正含义的前提下，对毒性中药的炮制，要根据不同情况、不同要求采取不同炮制方法的观点。

现代研究人员在中医药理论基础上利用现代科学技术，通过系统整理分析，阐明了不同炮制品的功效特长及在辨证论治中的应用规律。对有毒但有效的成分，通过促进成分转化或适当控制摄入剂量，实现减毒增效目的，如川乌等毒效部分经炮制实现了部分转化；巴豆等进行淀粉稀释后保证了用药的安全有效等[9]。

3．2 物质基础研究

近年来，在对有毒中药的研究中，化学、毒理学等现代科学技术与方法逐渐融入其中，并且随着天然药物分离技术的进步、溶剂学的发展，对有毒中药成分的提取变得越来越容易；借助紫外光谱、核磁共振、高效液相色谱等分析方法，对有毒中药成分的鉴别越来越趋深入、细致。通过较多相关研究的积累，中医药界对有毒中药成分有了规律性的认识。如巴豆，分析出的已知成分包括巴豆油、巴豆苷及生物碱等，并进一步对基于相同极性分离的物质成分群作了更深入的分析，证实巴豆油中含26种组分。

3．3 毒理学研究

毒理学研究成果颇丰，对有毒中药的主要毒性成分及毒理学作用机制已有较明确的研究，可归纳为金属元素类、生物碱类、苷类及毒蛋白类。

通过机体对有毒中药毒性反应的研究，初步阐明某些有毒中药不同毒性成分的毒理作用及具有的特征性毒性。如生物碱主要是使中枢神经和周围神经兴奋，进而出现麻痹，还可直接作用于心脏，提高心肌兴奋性。杜颖等[10]报道，长春新碱可造成神经干损伤，使下肢无力或无法控制。含苷类有毒中药依据毒理作用和不同作用部位，分为强心苷、含皂苷、含氰苷、含黄酮苷等[11]。含萜及内酯类中药主要是对局部具有刺激作用，对中枢神经系统产生抑制[12]。这些研究结果都为用药安全提供了重要参考。

3．4 减毒方法研究

运用传统炮制、药物配伍，借助生物化学、有机化学、物理化学等学科技术与方法对有毒成分的理化性质进行干预，如稀释、破坏及转化固有毒性成分等，达到调整毒性含量、安全有效用药的目的。

炮制减毒：中药可通过炮制来祛除或降低药物的毒性，通常可通过净制法、水处理法、炒法、复制法、水火共治法、去油制霜法、水飞法等方法来实现。如巴豆有很强毒性，对皮肤有极大腐蚀性，可通过去油制霜后降低其毒性，以实现临床的各种应用[13]。

科学配伍减毒：对于有毒中药，可通过配伍协调药物的偏性、降低毒性，其主要方法之一是应用七情中的相畏相杀配伍，即运用一种药物以减轻另一种药物的毒性或不良反应。如半夏、天南星可通过与生姜配伍降低毒性。

合理用药减毒：现在很多中药中毒其实是由于不合理用药导致。中医讲究辨证论治，体质不同、寒热虚实不同等会有不同的用药禁忌，忽略某些禁忌可能会导致药效不足甚至病情恶化等情况，故加强药物的合理应用也可减少药物中毒的情况。

3．5 科学配伍

研究发现，有毒中药通过科学配伍还可相互发生化学反应，中和毒性成分而达到减毒增效目的，对有毒中药毒性成分转化使理化性质发生改变。如白芍与川乌的配伍，配伍后镇痛作用、抗炎作用等均明显强于川乌、白芍单用。而毒理研究发现，川乌与白芍配伍后，其半数致死量(LD50)升高，通过使乌头碱煎出量减少、芍药苷煎出量增加，为配伍可解川乌毒提供了依据[14]。

对于不同剂量比例配伍的研究也在进行，有学者以动物死亡数和体重增加为观测指标，用正交试验的方法揭示了乌头与半娄贝蔹及反与不反，从量变到质变的规律，证明各组反与不反在于配伍的用量[15]。裴妙荣等[16]用薄层扫描法观察到，附子配伍甘草后其所含3种有毒乌头碱含量随甘草量增加相应减少。

3．6 辨证研究新分支

中医强调辨证论治理论，发展出“疾病药动学”“群体药动学”等分支研究。这些不同病证、药效、毒效及毒理等研究成果使得学者的思路与方法开始转变，在以中医辨病证基础上，借助现代科技开展研究已引起学术界的重视。如借助代谢物组学的优势，观察生物样品体内变化，发现毒性的化学或生物标志物，从而动态地研究生化过程中内源性和外源性代谢物对毒性的影响；将毒代动力学和毒性研究同时平行进行研究，即在毒代动力学研究中平行设立毒性观察的卫星组等。这些都为辨证研究有毒中药进行了有益的探索[9]。

4 展望与建议

4．1 展望

为制订中药标准提供现代科学依据：针对中药毒效物质的复杂性，应用现代化学提取、分离、纯化手段，制备研究样品的标准提取物、药用部位和毒效成分。并应用红外光谱(IR)，薄层色谱(TLC)，高效液相色谱(HPLC)，气相色谱(GC)，毛细管电泳色谱(CE)，紫外光谱(UV)，高效液相色谱－质谱(HPCL－MS)，气相色谱－质谱(GC－MS)等现代化学分析技术研究有毒中药毒性物质、药效物质的表征以及相互间的关系，为制订国家标准与国际标准提供科学依据[17]。

进一步研究有毒中药的作用原理：在GLP规范下进行毒理学研究，根据研究对象毒效的情况选择不同状态、不同层次的模型，研究其基础毒性、药效作用、体内过程、发生机制、量－时－效－毒之间的关系，从而揭示有毒中药的作用原理[18]。

毒理芯片技术的应用将促进中药毒理学的发展：借助毒理芯片技术研究中药毒性，能在基因转录表达水平进行准确、快速、高效筛选与安全性评价，使在分子水平了解中药的作用靶点及方式、代谢途径等成为可能[19]。

发现有毒中药增效解毒的应用规律：应用现代多学科的手段，系统研究有毒中药加工、炮制、制剂、配伍、辨证、用法、用量等对有毒中药毒性的反应、化学物质和药效作用的影响，揭示有毒中药增效解毒的应用规律，为临床合理用药提供科学依据[20]。

4．2 建议

进一步加强对有毒中药的文献研究和整理，建立数据库：将近现代有明确以及明显治疗效果的有毒中药运用病例进行整理、分类、统计，可将古今剂量、服用方法进行对比，包括古方验证和临床经验总结的信息。同时，对于失败致残、致死病例也应查找、记录、整理、分类、统计。建立有毒中药的数据库，供医学研究工作者查询和指导临床合理用药。

进一步加强有毒中药相关性研究：有毒中药的毒效相关性基础研究已成为中药产业可持续发展亟待解决的重大问题，目前我国国家自然科学基金资助有毒中药的毒效相关性基础研究的实践也在积极开展，有些学者的研究建议非常实际。王君明等[17]建议，可从加强毒性物质基础及机制研究，药效物质基础及作用机制研究，毒效相关性研究和减毒或（和）增效研究等方面着手。

加强对有毒中药的安全性评价研究，进行不良反应监测：目前对有毒中药的安全性问题的研究，我国学者已经从中药药效组分学、中药毒代动力学、中药代谢组学和中药生物技术几方面着手，但仍存在许多问题，可借鉴国外药物安全性评价方法，进一步完善有毒中药不良反应的报告制度，建立中药不良反应数据库，并进一步加强中药不良反应的流行病学研究和毒理学研究[21]。

加强有毒中药在疑难杂症上的应用研究：现代中医师在肿瘤、风湿病等重症、疑难杂症也经常使用有毒中药且疗效奇特。目前我国在应用有毒矿物性中药治疗难治病方面取得的一个重大突破就是中药雄黄（砷制剂）有效地治疗白血病。美国食品药物管理局(FDA)于2000年正式批准治疗白血病的砷制剂上市销售[22]。有毒中药是偏性比一般中药大很多的药，重要是应用偏性调节人体平衡从而达到治疗的效果，普通中药偏性相对较小，只能治疗常见疾病，而那些疑难杂症的治疗，必须依靠偏性较大的有毒中药。因此在疑难杂症治疗方面对于有毒中药的研究很有价值。

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