基于离子色谱法建立血清电解质参考测量程序

邹炳德，　邹继华，　沈　敏，　张　曼，　吴立山，　屠敏敏



基于离子色谱法建立血清电解质参考测量程序

邹炳德1，邹继华1，沈敏1，张曼2，吴立山1，屠敏敏1

目前，70%的治疗决定取决于检验结果，而只有65%的检验结果是可溯源的[1]。检验结果准确是防病、治病和提高人类健康水平的基本要素。检验结果不准确一方面可能会影响疾病的诊断和治疗，另一方面还可能导致过度用药、重复检测，引发巨大的资源浪费。量值溯源被认为是实现临床检验标准化唯一而有效的途径，而参考系统(包括参考物质、参考测量程序、参考实验室)，尤其是参考测量程序在实现量值溯源过程中起到承上启下的作用[2]。由于目前临床检验结果缺乏可比性，因此建立临床检验参考系统，用同一把“标尺”来判定检验结果的准确性显得尤为重要。参考系统包括参考物质、参考测量程序和参考实验室[3]，其中参考测量程序在实现量值溯源过程中起非常重要的作用。目前，国际检验医学溯源联合委员会(the Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine，JCTLM)公布的血清电解质参考测量程序主要有(1) 血清氯离子：库仑法[4]和同位素稀释热电离质谱法(isotope dilution thermal ionization mass spectrometry，ID-TIMS)[5]；(2) 血清锂离子：火焰原子吸收法(flame atomic absorption spectrometry，FAAS)[6]和ID-TIMS法[5]；(3) 血清钠离子：火焰原子发射光谱法(flame atomic emission spectrometry，FAES)[7]、重量分析法[5]、电感耦合等离子体质谱法(inductively coupled plasma-mass spectrometry，ICP-MS)[8]和离子色谱法[9]；(4) 血清钾离子：FAES[10]、ICP-MS[11]、ID-TIMS[10]和离子色谱法[9]；(5) 血清镁离子：FAAS[12]、ICP-MS[13]、ID-TIMS[5]和离子色谱法[13]；(6) 血清钙离子：FAAS[14]、电感耦合等离子体发射光谱法(inductively coupled plasma optical emission spectrometry，ICP-OES)[15]、ICP-MS[11]、ID-TIMS[16]和离子色谱法[17]。国外对血清电解质参考测量程序研究较早，也比较深入。其中，离子色谱法由于其具有同时分离分析多种离子、选择性好、灵敏度高、稳定性好、运行成本低等优点，因此可作为低于决定性方法[同位素稀释质谱法(isotope dilution mass spectrometry，ID-MS)]而高于常规方法的参考方法应用于临床化学的量值溯源传递。我们重点介绍离子色谱法在临床生化电解质参考测量程序建立方面的应用，并与其他参考测量程序进行比较。

一、离子色谱法的简介

1975年，美国Dow化学公司的SMALL等[18]首先提出了离子交换分离、抑制电导进行检测分析的思路，即提出了离子色谱这一概念。由此，Dow化学公司组建的Dionex公司生产了第1台离子色谱仪。该技术的基本原理可以概括为：以泵为淋洗液输送动力，通过离子交换柱分离，柱后连接抑制器来降低背景电导，提高灵敏度，采用电导检测器检测，以保留时间定性，以峰高或峰面积定量。分离原理：使混合物中各阴离子/阳离子在两相间进行分配，其中一相是不动的，称为固定相；另一相是携带阴离子/阳离子流过此固定相的流体，称为流动相。当流动相所携带样本中的阴离子/阳离子经过固定相时，就会与固定相发生作用。由于各阴离子/阳离子在性质和结构上的差异，与固定相发生作用的大小、强弱也有差异。因此，在同一推动力作用下，不同阴离子/阳离子在固定相中的滞留时间有长有短，从而按先后不同的次序从固定相中流出。

离子色谱法的显著特点是分析快速、方便，选择性好，灵敏度高，稳定性好，可实现多离子同时分离、分析。离子色谱仪一般由流动相输运系统、进样系统、分离系统、抑制或衍生系统、检测系统及数据处理系统等几部分组成，其组件构造见图1。

离子色谱法作为近年来发展最快的分析技术之一，应用范围已从常见的阴、阳离子和有机酸分析发展到过渡金属及其不同氧化态、糖类、氨基酸、蛋白质和多肽等，已广泛应用于环境、食品、药物、临床医学等众多领域的常规检测和科学研究[19]。国际离子色谱专家HADDAD指出：生化分析将成为离子色谱今后非常有潜力的发展方向之一。离子色谱已成为一种比较成熟的分析技术，但随着新材料、新技术的出现，离子色谱仍然有很广阔的发展空间[20]。

图1　离子色谱仪的基本流程图

二、离子色谱法在血清电解质参考测量程序的应用

离子色谱法作为参考测量程序主要应用于血清钾、钠、钙、镁离子的测定。1994年，比利时根特大学的THIENPONT等[21]首次将离子色谱法作为参考测量程序应用于临床化学领域。他们将样本用稀酸稀释，过滤后直接采用离子色谱法检测钙离子和镁离子，精密度和准确度均<1.2%。该方法与FAAS具有良好的相关性，可被推荐为血清钙离子和镁离子的参考测量程序。1995年，他们采用同样的样本前处理方法测定血清钾离子和钠离子，精密度和准确度均<1.2%，并将该方法与FAES进行比较，得到了满意的结果[22]。JCTLM将离子色谱法列为血清电解质的参考测量程序用于临床化学的量值溯源传递[23]。随后，THIENPONT等对离子色谱法作为参考测量程序测定血清钾、钠、钙、镁离子做了大量的研究工作，并将该技术对血清电解质常规检测系统进行正确度评价[9，13，24-27]。但THIENPONT等在基于离子色谱法建立的血清电解质参考测量程序研究中，关于样本前处理还存在一定的缺陷，导致分析方法的稳健性较差：他们采用的样本前处理方法较为简单，没有将血清样本彻底矿化成无机盐后再进入离子色谱仪检测，易造成分析柱污染和抑制器损坏。因此，方法稳健性较差，无法长时间运行此类参考测量程序测定血清样本。2004年，德国标准计量局的RÖHKER等[28]采用微波消解的方法直接将血清样本矿化成无机盐，稀酸定容后采用离子色谱仪同时分离、分析血清样本中的锂、钾、钠、钙、镁5种离子。该方法的准确度和精密度均<1.0%。2014年，孙骥等[29]采用一种简单的湿法消化方法对血清样本进行消化处理，复溶后采用离子色谱法检测血清锂离子，成功建立了血清锂离子候选参考测量程序，可用于血清锂离子项目的量值溯源和标准化，为血清锂常规检测系统向参考系统溯源提供了有效途径。离子色谱法作为参考测量程序准确测定血清电解质浓度主要取决于离子色谱仪、样本前处理和定量方法3个方面。

(一) 离子色谱仪

离子色谱仪一般由流动相输运系统、进样系统、分离系统、抑制或衍生系统、检测系统及数据处理系统等几部分组成。核心部件是分离系统(即色谱柱)和抑制系统(即抑制器)。

1. 抑制系统目前，市场上主流的离子色谱仪主要由Thermo公司(原Dionex公司)和瑞士万通(Metrohm)2家公司生产。其中Dionex公司专注于离子色谱仪的研究和生产，采用的微膜抑制器相比于柱抑制具有更好的复现性。离子色谱仪中的抑制器主要起2个作用：一是降低淋洗液的背景电导，二是增加被测离子的电导值，改善信噪比(signal to noise ratio, S/N)。THIENPONT等[9]比较了Dionex DX-500、Dionex DX-100、Metrohm IC 690和Alltech等离子色谱仪的性能。结果表明，与无抑制系统的离子色谱仪相比，有抑制系统的离子色谱仪具有更稳定的基线和更高的灵敏度。随着技术的革新，Dionex公司又推出了ICS 900、ICS 1100、ICS 1600、ICS 2100、ICS 4000、ICS 5000等更高性能的离子色谱仪，具有更好的稳定性和更高的灵敏度[29]。选择合适的离子色谱仪(主要是抑制器和分析柱的选择)，在优化的条件下，基线漂移可控制在3 ns以内，对钾、钠、钙、镁4种离子的检出限低于1.0 μg/L (S/N≥3)。

2. 色谱柱色谱柱是实现分离的核心部件，要求柱效高、柱容量大和性能稳定。色谱柱的性能与色谱柱结构、填料特性等相关。在离子色谱柱中，不同的离子与填料表面的离子功能基团的相互作用力不同，被淋洗液洗脱下来的时间也不同，即不同离子根据在色谱柱内的保留时间，由短至长依次流出色谱柱进入检测器。建立血清电解质参考测量程序需要非常高的准确度和精密度。要达到准确测定的要求，必须在色谱柱上实现基线分离。目前，市场上用于阳离子检测的分析柱主要有IonPac CS 10、IonPac CS 12、IonPac CS 12A和IonPac CS 16等色谱柱。图2列出了几种常见色谱柱分离阳离子的结果。从图2中可以看出，IonPac CS 10色谱柱适用于钙离子和镁离子参考测量程序的建立[21]；IonPac CS 12色谱柱适用于钾离子和钠离子参考测量程序的建立[22]。2004年，RÖHKER等[28]采用IonPac CS 12A色谱柱同时分离血清锂、钠、钾、钙、镁离子，并与决定性方法比较，偏移<1.0%。IonPac CS 16色谱柱非常适合锂离子、钠离子、铵根和钾离子的分离。在优化的条件下，IonPac CS 16色谱柱可以将锂离子、钠离子、铵根、钾离子、镁离子、铷离子(内标)、钙离子实现基线分离，分离度均在2.7以上。离子色谱检测结果的色谱图见图3。因此，IonPac CS 16色谱柱更适用于血清电解质的分离分析。

注：(a)IonPac CS10色谱柱；(b)IonPac CS12色谱柱;(c)IonPac CS12A色谱柱;(d)IonPac CS16色谱柱

图3　血清样本电解质分离的色谱图

(二) 样本前处理

在离子色谱分析中，样本的前处理是非常重要的步骤。这是因为离子色谱适合于基质非常简单的样本分析。样本中的大分子有机物可能会造成柱污染，有机物和重金属会造成抑制器的损伤。如果长时间检测这类样本，分析方法的稳健性可能会较差。血清样本中含有大量的有机物，如蛋白质(浓度可高达80 g/L)[31]。因此，离子色谱不适合此类样本的直接进样分析，必须对血清样本进行前处理。

THIENPONT等在血清样本前处理上做了较多的工作[9，13，21-22，24-27]。他们将血清样本用稀酸如甲基磺酸进行稀释，然后用微孔滤膜将样本中的不溶物除去，然后再用离子色谱进行检测，得到了较为满意的结果。他们建议样本的稀释倍数应该>20，否则钙离子和镁离子等二价离子很难从蛋白质中完全释放出来。对于低稀释倍数的样本，如果采用超滤的方式去除蛋白，溶液浓度将增加4%～7%，这取决于血清样本中蛋白质的含量。他们经过4年多的研究发现，分析方法的稳健性始终存在缺陷。除了简单的酸稀释，他们还采用酸稀释液加热处理、反相纯化等方法对血清样本进行前处理。他们还通过淋洗液改进、阀切换等技术来减少分析柱的污染和抑制器的损伤，但方法的稳健性问题始终未得到彻底的解决，主要原因是血清样本中存在大量有机物。简单的酸稀释和过滤只能降低有机物的浓度，将与蛋白质结合的二价离子释放到溶液中，而无法彻底去除蛋白质。长时间检测这类样本必定会造成分析柱的污染和抑制器的损伤，导致基线漂移和分离度下降，造成分析方法的准确度和精密度下降。

2004年，RÖHKER等[28]提出了微波消解法，直接将血清样本矿化成无机盐。具体操作如下：准确称取2 g血清和2 g铷内标液加入消化罐，然后加5 mL硝酸和3 mL过氧化氢，封闭后放入微波消解仪210 ℃消解20 min，冷却后将溶液蒸干，再用0.02%稀硝酸溶液溶解定容。采用该方法进行样本前处理，然后再进样检测，其结果与决定性方法比较，偏移<1.0%。

(三) 定量方法

定量分析就是要确定样本中某一组分的准确含量。离子色谱仪与绝大部分仪器一样，采用的是一种相对定量方法，而不是绝对定量法。其是根据仪器检测器的响应值与被测组分的量在某些条件限定下呈正比的关系来进行定量分析。也就是说，在离子色谱分析中，在某些条件限定下，色谱峰的峰面积与所测组分的量呈正比。

1. 校准THIENPONT等[22]研究了外标法单点校准、两点校准和多点校准的方法测定血清阳离子。研究结果显示，单点校准、两点校准和多点校准不存在明显差异。其中，多点校准可以校准的浓度范围较宽，更适合未知样本的准确测定。

2. 外标法和内标法的选择定量标准可采用外标法，也可采用内标法，一般采用铷离子作为钠离子和钾离子的内标物；采用铯离子作为镁离子和钙离子的内标物[9]。RÖHKER等[28]采用铷离子作为内标，准确地测定了血清样本中的锂离子、钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。内标法的优点是测定的结果较为准确，由于是通过测量内标物及被测组分的峰面积的相对值来进行计算的，所以在一定程度上消除了因操作条件等的变化而引起的误差。参考测量程序要求比较严格，操作严谨，一般不会因操作条件的变化而造成待测物的损失。因此，无论选择外标法还是内标法都可以准确测定血清电解质。

3. 单一离子分析和多种离子同时分析的选择为了节约分析时间，只要在色谱上能实现基线分离，多种离子同时分析更具有优势。如采用混合标准溶液，多点校准，可以同时分析血清样本中的锂离子、钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。

4. 体积法和重量法的选择关于血清样本和标准溶液采用体积法还是重量法的问题，实验研究表明，采用体积法所引起的误差远大于重量法。因此，推荐标准溶液(包括内标液)和血清样本采用重量法较为准确。可以通过计算溶液的密度换算成体积，密度计算可参考文献[32]进行。

三、与其他血清电解质参考测量程序的比较

目前，关于血清中电解质的参考测量程序已有不少学者做了详细的研究，主要的测定方法有FAES、FAAS、ICP-OES、ID-TIMS、ICP-MS、离子色谱法等。其中，FAES属于早期经典的标准参考测量程序，主要作为血清钾、钠离子的参考测量程序，优点是结果准确可靠、成本低；FAAS主要作为血清钙、镁离子的参考测量程序，具有操作简单、快速和灵敏度高等优点，但存在光谱干扰；ICP-MS和离子色谱法主要作为血清钾、钠、钙、镁离子的参考测量程序，其中ICP-MS具有较高的准确性和灵敏度，但运行成本较高，一般实验室难于完成。离子色谱法可以同时分离分析血清中的钾、钠、钙、镁4种离子，具有特异性高、精密度好、准确度高和抗干扰能力强等优点。ICP-MS和离子色谱法2种参考测量程序的比较见表1。2种方法的准确度和精密度相当，均<±1.0%。相对于ICP-MS，离子色谱法的优点是能同时分离分析锂、钾、钠、钙、镁5种离子，仪器费用和运行费用较低。缺点是方法检出限较高，样本分析时间较长。ICP-MS是血清钾、钠、钙、镁测定的决定性方法，而离子色谱法则被作为参考方法。ICP-MS由于其操作繁琐，运行成本较高，所以一般不常用于计量学溯源工作，因此离子色谱法在血清电解质量值溯源工作中更具实用价值。

表1　ICP-MS和离子色谱法参考测量程序的比较

四、结论与展望

由于离子色谱法分析条件不受被测定成分是否具有光吸收特征的限制，又具有操作简便、稳定性好、抗干扰能力强、多组分同时分析检测、检测结果准确可靠等优点，与ICP-MS相比，具有选择性更好、操作更简便、运行成本低等特点。因此，基于离子色谱法建立的血清电解质参考测量程序在实现临床检验的量值溯源中更具实用价值。目前根据JCTLM公布的数据，基于离子色谱法的参考测量程序主要有血清钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。有研究表明，血清锂离子也可以利用离子色谱法建立参考测量程序[28-29]。另外，离子色谱法不仅可以准确测定血清阳离子，也可以准确测定血清阴离子。研究结果显示离子色谱法能准确地测定血清样本中的氯离子，并通过2012和2013年国际临床化学与检验医学联合会(the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)组织的国际参考实验室室间质量评价活动(IFCC-RELA)，结果见表2[34]。该方法与ICP-MS同时测定临床血清样本进行方法学比较。实验结果表明，该方法与ICP-MS具有良好的相关性[35]。因此，该方法可以被推荐为血清氯离子候选参考测量程序。

表2　IFCC-RELA样本中氯离子的测定结果　(n=10)

注：IFCC规定氯离子的等效限为 ± 2.0%；靶值为各参考实验室均值；2013年数据引自http://www.dgkl-rfb.de:81/ 美康生物 Labcode 0087

目前，离子色谱法的应用已经从阴/阳离子、有机酸碱、过渡金属价态分析等发展到极性有机化合物测定，在糖、氨基酸、蛋白质和有机酸等以及复杂基体的生物样本测定中都得到了应用。随着样本前处理技术的不断改进、新型的离子色谱柱带来新的分离技术和方法、新的检测手段和多仪器联用技术(如IC-MS)等在离子色谱中的开发、研究和应用，预期会有越来越多的离子色谱法运用于临床检验，基于离子色谱法建立的参考测量程序将会进一步增多。离子色谱法在临床生化领域的应用将会得到快速发展，应用范围将会更加广泛，也必将发挥其重要的作用。

致谢：本研究得到了杨振华教授和卫生部临床检验中心张天娇老师的指导，在此深表感谢！

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(本文编辑：龚晓霖)

(1. 宁波美康生物参考实验室，浙江 宁波 315104；

2. 首都医科大学附属北京世纪坛医院检验科，北京 100038)

摘要：离子色谱是20世纪70年代发展起来的一种分析阴离子和阳离子的新型液相色谱分析技术，目前已成为分析化学领域中发展最快的分析方法之一。该技术具有快速、简便、灵敏、选择性好等诸多优点，因而被广泛地应用于工业、生物、医药、食品、临床、环境等领域。文章综述了近年来将离子色谱技术作为参考测量程序用于血清电解质测定准确性方面的研究，为离子色谱技术应用于临床生化量值溯源提供参考。

关键词：离子色谱；血清；电解质；参考测量程序

Establishment of reference measurement procedures for serum electrolytes based on ion chromatographyZOUBingde1，ZOUJihua1，SHENMin1，ZHANGMan2，WULishan1，TUMinmin1. (1.ReferenceLaboratory，NingboMedicalSystemBiotechnologyCo.，Ltd.，ZhejiangNingbo315104，China; 2.DepartmentofClinicalLaboratory，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100038，China)

Abstract:Ion chromatography as a new type of liquid chromatography for the analysis of anions and cations was developed in 1970. Recently， this analytical technology has become one of fastest developing methods in the field of analytical chemistry. It has been widely used in industrial， biological， medical， food， clinic and environmental samples due to its advantages of rapidness， simplicity，sensitivity and selectivity. This article summarizes the research on accuracy of ion chromatography technology as a reference measurement procedure for the determination of serum electrolytes， in order to provide valuable reference to make the analytical measurement results traceable in the field of clinical chemistry.

Key words:Ion chromatography；Serum；Electrolyte；Reference measurement procedure

收稿日期：(2015-01-23)

通讯作者：邹继华，联系电话：0574-88223111。

作者简介：邹炳德，男，1971年生，硕士，高级工程师，主要从事体外诊断试剂的研发工作。

基金项目：宁波市自然科学基金资助项目(2014A610196)

中图分类号：

文章编号：1673-8640(2015)12-1250-07R446.1

文献标志码：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.12.021