微创治疗高血压性脑出血患者血清MMP-9、VEGF和CRP水平的动态变化①

毛宇敏,王穗暖,董　博

(常州市第一人民医院,江苏 常州 213003)



微创治疗高血压性脑出血患者血清MMP-9、VEGF和CRP水平的动态变化①

毛宇敏,王穗暖,董博

(常州市第一人民医院,江苏 常州 213003)

摘要:目的：探讨微创治疗高血压性脑出血患者血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)和C反应蛋白(CRP)水平的动态变化及其临床意义。方法：选择采取微创治疗的高血压性脑出血患者86例，列为观察组，检测血清MMP-9、VEGF及CRP水平，并通过CT测量出血区水肿体积，同期选择单纯高血压患者20例列为对照组，观察两组患者MMP-9、VEGF和CRP水平动态变化，并分析与出血区水肿体积的相关性。结果：① 观察组患者起病第1、3、7及12血清MMP-9、VEGF和CRP水平均给于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水肿体积各时间段单因素重复测量方差分析有统计学意义(P<0.05)，治疗第3d血清MMP-9、VEGF和CRP水平达峰值，水肿体积第7d达峰值，以后逐步下降，血清MMP-9、VEGF和CRP水平降低早于水肿体积下降；②观察组患者起病第1、3、7、12d血清MMP-9、VEGF及CRP水平越高，水肿体积越大，Pearson相关性分析有统计学意义，呈正相关性(P<0.05)。结论：血清MMP-9、VEGF及CRP水平下降较早，且与出血区水肿体积具有相关性，三项指标可作为评估微创治疗高血压性脑出血疗效的客观指标。

关键词:微创术；高血压性脑出血；基质金属蛋白酶-9；血管内皮生长因子；C反应蛋白

高血压性脑出血是最常见的非外伤性颅内出血性神经系统急危重症，具有高致残率、死亡率的特点，目前微创手术是治疗该类疾病最常用的方法，临床证实术后脑水肿程度是影响患者治疗效果的关键因素[1]，通常术后定期复查颅脑CT或MRI观察水肿程度判断预后，但是该类检查一方面具有费用较高、可重复性差，患者反复移动的缺陷，另外CT具有一定辐射危害，MRI扫描时间相对过长的缺点，为此选择一种高效、低廉、可重复检查的指标进行评估病情非常重要。目前有研究表明血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)和C反应蛋白(CRP)水平与脑出血后患者病情有相关性[2]，为此，笔者对我院微创治疗的高血压性脑出血患者进行该三项实验室检查指标动态观察，以其证实其评估高血压性脑出血术后临床转归的临床意义。

1　资料与方法

1.1一般资料

按照连续入组的方式选择2012-01~2014-12在我院微创治疗的脑出血患者86例，列为观察组，男48例，女38例，年龄56~76岁，平均(68.92±9.36)岁，出血量为35~90mL，平均(58.31±15.78)mL；另选择单纯高血压患者20例，男12例，女8例，年龄55~75岁，平均(68.75±9.09)岁，比较两组患者的性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准与排除标准

纳入标准：①均符第四次全国脑血管学术会议修订的脑出血诊断标准[3],并经CT或MRI扫描证实为高血压性高出血；②符合微创手术治疗指证，出血量>30mL[4]；③均为大脑出血，且发病时间<24h；④患者知情同意，配合治疗；⑤术后转归良好。排除标准：①非高血压性脑出血；②出血量<30mL；③小脑出血；④脑疝形成，病情危重者；⑤合并颅内肿瘤、血管畸形者。

1.3手术方法

根据颅脑CT片进行定位，确定进针点、 进针路线及深度，避开大脑皮层功能区及重要血管。选择适当长度YL-1型颅内血肿粉碎穿刺针头皮局麻后进行穿刺，进入血肿区后拔出钻芯，5mL针管缓慢抽吸及冲洗，首次抽液量控制在血肿总容量的2/3以内，如有新鲜出血，用肾上腺素1mg加入生理盐水100mL内进行反复冲洗。对固态血肿则应用血肿粉碎器粉碎血肿，注入血肿液化剂(尿激酶3万u+生理盐水100mL)后再行抽吸及冲洗。术后3d复查颅脑CT，无新发血肿，无引流液时可考虑拔针。

1.4血清MMP-9、VEGF和CRP水平检测

观察组于起病第1、3、7及12天抽取肘正中静脉血5mL，对照组抽取1 次肘正中静脉血5mL，采用酶联免疫法(ELISA)检测血清MMP-9、VEGF和CRP水平。

1.5脑水肿体积测定

于术后第1、3、7及12d对观察组患者进行CT检查，根据田氏血肿计算公式测量出血后脑水肿体积，水肿体积=长(cm)×宽(cm)×高(cm)×π/6[5]。

1.6统计学方法

资料采用单因素重复测量方差分析；相关性采用

在解决基层党务工作和生产经营之间“双轨管理”现象的过程中，每一个基层党务工作者都会遇到各种各样的考验和挑战。面对新情况、新形势，基层党务工作者要始终坚持用科学发展观引领新思路，不断开创基层党务工作的新局面。

Pearson相关分析，P<0.05表示有统计学意义。

2　结果

2.1血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水肿体积动态变化

观察组患者起病第l、3、7及12d血清MMP-9、VEGF和CRP水平均给于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组组患者血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水肿体积各时间段单因素重复测量方差分析有统计学意义(P<0.05)，根据数据可证实治疗第3d血清MMP-9、VEGF和CRP水平达峰值，以后逐步下降，水肿体积第7d达峰值，以后逐步下降，血清MMP-9、VEGF和CRP水平降低早于水肿体积下降，见表1。

表1　血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水肿体积动态变化

组别MMP-9(pg/mL)VEGF(ng/mL)CRP(mg/L)脑水肿体积(cm3)对照组60.81±16.7460.81±16.7423.16±6.72观察组第ld90.28±31.44a90.28±31.44a109.22±33.63a45.32±6.23第3d132.75±39.87a132.75±39.87a349.27±82.45a57.15±8.25第7d104.46±32.55a104.46±32.55a323.73±73.31a62.42±9.22第12d75.25±21.27a75.25±21.27a91.76±31.48a55.38±7.19F值102.3598.44198.3764.12P<0.05<0.05<0.05<0.05

注：与对照组比较P<0.05。

2.2观察组血清MMP-9、VEGF及CRP水平与水肿体积相关性

观察组患者起病第l、3、7、12d血清MMP-9、VEGF及CRP水平越高，水肿体积越大，Pearson相关性分析有统计学意义，呈正相关性(rMMP-9=0.514，rVEGF=0.514，rCRP=0.514，P<0.05)。

3　讨论

近年来微创治疗脑出血的应用越来越广泛，由于其及时的吸出血块，解除压迫或占位效应，有效降低颅内压，明显提高了患者预后效果，以往对治疗效果的观察主要通过影像学检查实现，临床实践发现影像学检查有一定的滞后性，且造成医疗费用相应增高，同时反复的搬动患者易产生并发症，为此探讨一种可靠、有效的疗效监测方法具有重要的临床意义。

基质金属蛋白酶(MMPs)是一种重要的细胞外基质(ECM)降解酶，其主要功能是降解和重构ECM，维持ECM动态平衡。其中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是MMPS家族中主要成员之一。MMP-9基因位于染色体20q11.1~13.1，26~27kbp，具有13个外显子和9个内含子，是脑出血后引起微循环损伤的关键因子之一[6]。MMP-9定位于神经元、血管内皮细胞及胶质细胞，它的作用底物主要包括明胶、胶原Ⅳ、V、弹性蛋白等。在正常脑组织内，MMP-9仅有低水平基础表达，小胶质细胞在炎性因子存在下，受刺激可产生MMP-9。越来越多的证据表明MMP-9通过降解脑血管周围基膜主要成分IV、V型明胶原，在脑出血后周围水肿及继发性脑损伤病理过程中起着重要作用。脑出血时MMP-9增加，内源性MMP-9来自星形胶质细胞和小胶质细胞，外源性则来自内皮细胞、渗出的中性粒细胞和巨噬细胞。MMP-9一旦启动，即可通过降解脑血管周围基底膜 IV型明胶原，破坏脑血管基底膜，增高其通透性，增加渗出，从而导致血脑屏障破坏，促进脑水肿或导致继发性脑出血。通过动物实验研究证实脑出血血肿周围MMP-9蛋白表达显著升高，且与脑组织水含量呈正相关[7]。另外，脑出血不仅引起中枢神经系统炎症反应，还引起全身炎症反应，使周围循环系统炎症因子可以通过MMP-9基因启动子位置存在的NF-KB，AP-1，SP-1等多种核因子结合位点上调MMP-9表达，从而使血清MMP-9表达升高，这样就导致脑水肿及炎症损伤的恶性循环。VEGF是近年来发现的一种具有高度生物活性促血管生长因子。其在胚胎发育、肿瘤生长复发、伤口愈合及炎症反应等多种生理病理过程中发挥重要作用[8]。CRP是一种由IL-6诱导的肝细胞合成的敏感的急性时相反应蛋白，是一种诊断急性炎症或组织损伤的炎性标记物，在急性炎症发生后的8h内迅速增高，72h达到峰值，CRP水平越高，机体内炎性反应越严重[9]，研究表明其血清含量与组织损伤及炎症状态程度呈正相关性，近年来，随着脑出血研究的不断深入，发现脑出血后，血肿周围脑组织存在一系列缺血、炎性反应、补体激活及氧自由基增高等病理生理变化，而诱导产生CRP，提高其血清含量。

脑水肿的吸收机制比较复杂，与巨噬细胞活化、纤维组织增生具有相关性，该生理作用较炎症反应相对迟缓，可能是导致血肿周围水肿消退较血清MMP-9、VEGF及CRP水平下降相对迟缓的原因。

综上所述，血清MMP-9、VEGF及CRP与脑水肿的形成机制有关，且与出血区水肿体积具有正相关性相关性，同时三项指标下降早于脑水肿消退，可作为评估微创治疗高血压性脑出血早期疗效的客观指标。

参考文献:

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[2]黄福英.急性脑出血患者血清MMP-9与CRP动态变化[J].贵阳医学院学报，2013，38(6)：648-649

[3]高岩升，张小明，万传军.急性脑出血患者血清VEGF和MMP-9水平的变化及其意义[J].中华脑血管病杂志(电子版)，2011，5(4)：284-289

[4]易振恒.微创颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血95例临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14(23):78-80

[5]蓝业平，蔡树雄，何晓明.微创治疗高血压性脑出血患者血清MMP-9水平的动态变化及其临床意义[J].中国现代医学杂志，2014，24(13)：33-36

[6]黄艮彬，魏寿忠，姚龙腾，等.脑出血患者血清超敏C反应蛋白水平与出血量、病情及认知功能损害的关系[J].临床神经病学杂志，2012，25(3)：168-170

[7]Li CY,Yuan P, Lin SS, et al. Matrix metalloproteinase 9 expression and prognosis in eoIorectal eaneer:a metaanalysis[J].Tumour Bid, 2013,34(2):735-741

[8]齐治国,梁红梅.不同外源途径干预血管新生对脑缺血模型大鼠神经功能损伤修复的影响[J].第三军大学报,2010,32(8):778-782

[9]顾怀金，李根，万东.醒脑静注射液治疗急性脑出血的临床疗效及对血清hs-CRP和NSE的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20(14)：178-182

中图分类号：R743.34

文献标识码：B

文章编号：1008-0104(2015)06-0092-02

作者简介：①毛宇敏(1977~)男，江苏常州人，本科，主治医师。

(收稿日期：2015-06-13)