经皮冠状动脉介入治疗时代对溶栓治疗意义的再认识

赵琳茹　李广平

·综述·

经皮冠状动脉介入治疗时代对溶栓治疗意义的再认识

赵琳茹李广平

300211天津，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所

【关键词】经皮冠状动脉介入治疗；溶栓；急性心肌梗死

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)治疗的首要目标为实现心肌早期再灌注，而早期再灌注治疗主要体现在尽早开通梗死相关动脉(infarction related artery，IRA)。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已经成为冠心病治疗的重要手段，而直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)为治疗ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的首选方案[1-5]。但我国受限于医疗条件(包括是否有能够实施PPCI的医疗机构及24 h值班的急诊介入治疗团队等)和急诊转运能力的不足，PPCI通常难以在指南推荐时间内实施完成，因此，溶栓治疗成为短时间内无法行PPCI患者再灌注治疗的重要手段。在南欧及东欧一些国家及地区，溶栓治疗仍占较大比例[6]，而中东的许多国家及地区溶栓治疗依然占据主要地位(溶栓占84%，PPCI占8%)[7]。全世界仍有30%～70%的STEMI患者将静脉内溶栓作为一线治疗方法[8]。然而在我国，溶栓治疗没有得到足够的重视，使用率偏低，2012年开始在全国组织实施的“冠心病医疗结果评价和临床转化研究(China patient-centered evaluative assessment of cardiac events，China-PEACE)”表明，2001年至2011年期间，接受再灌注治疗的患者比例没有提高，城市医院中有再灌注指征的患者接受溶栓的比例从45.0%降至27.4%[9]。

1溶栓的发展历史

1933年William等首次发现“链激酶(streptokinase，SK)”(1954年正式命名)。这一发现为此后溶栓治疗的开展奠定了基础[8]。最早利用SK治疗AMI患者是在1958年，Fletcher等[10]对24例AMI患者进行了静脉溶栓，标志着心肌再灌注治疗的开始。20世纪70年代末到80年代初的几年内，俄罗斯的Chazov等[11]和德国的Rentrop等[12]陆续发表了溶栓治疗STEMI患者的研究结果。对早期临床试验的Meta分析[13]显示，溶栓治疗对AMI患者有显著的生存获益。随后展开了一系列有关溶栓治疗的大规模临床试验，其中GISSI试验[14]是首项证明溶栓可以降低AMI死亡率的大规模临床随机试验，逐步确立了溶栓治疗在AMI治疗中的核心地位，标志着AMI进入“再灌注治疗”时代。

2溶栓适应证及溶栓药物选择

2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]的溶栓适应证为：(1)发病12 h以内，预期首次医疗接触(first medical contact，FMC)至PCI时间延迟大于120 min，无溶栓禁忌证(Ⅰ，A)；(2)发病12～24 h仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高>0.1 mV，或血液动力学(血流动力学)不稳定的患者，若无直接PCI条件，溶栓治疗是合理的(Ⅱa，C)；(3)计划进行直接PCI前不推荐溶栓治疗(Ⅲ，A)；(4)ST段压低的患者(除正后壁心肌梗死或合并aVR导联ST段抬高)不应采取溶栓治疗(Ⅲ，B)；(5)STEMI发病超过12 h，症状缓解或消失的患者不应给予溶栓治疗(Ⅲ，C)。

溶栓药物的发展很快，习惯上将其按先后分为三代。(1)第一代溶栓药物以SK和尿激酶(urokinase，UK)为代表，二者溶栓能力强，但缺乏溶栓特异性，而且将纤维蛋白原降解，使全身纤溶亢进而易导致出血。此外，SK具有抗原性，易造成过敏反应[15]。(2)第二代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator，t-PA)为代表，包括重组人组织型纤溶酶原激活剂(recombinant human tissue type plasminogen activator，rt-PA)、尿激酶原(prourokinase，pro-UK)。此类溶栓剂为选择性溶栓药物，溶栓作用大于UK和SK，出血不良反应少，但体内半衰期短。(3)第三代溶栓药物是利用基因工程技术、蛋白质技术和单克隆抗体技术对第一代和第二代产品进行改造而制成的新型纤溶酶原激活剂(plasminogen activator，PA)产品，在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行了改进和提高[16]。2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]建议优先采用特异性纤溶酶原激活剂。其他特异性纤溶酶原激活剂还有瑞替普酶、pro-UK和替奈普酶等，非特异性纤溶酶原激活剂包括UK。

3溶栓治疗在AMI治疗中仍占有重要地位

PPCI和溶栓是治疗STEMI的最关键环节，但有效治疗时间窗很窄，需在发病12 h内完成，且越早实施效果越好[4]。有研究显示，我国STEMI患者救治仍然显著延迟，有超过一半的STEMI患者因就诊延迟，错失了再灌注治疗的机会[9]。无论采取何种方式进行再灌注治疗，治疗的延迟都会导致心肌梗死面积扩大及死亡率增加，且治疗延迟每增加30 min，患者1年内死亡风险增加1.075倍[17]。因此，尽早实现再灌注，缩短总的缺血时间对挽救STEMI患者的生命具有非常重要的意义。

总体而言，PPCI优于静脉溶栓治疗，但实施难度大，费用昂贵，对医院、人员、设备和整体系统要求高，只有具备相应资质的大医院和医师方可实施，使其应用的广泛性受到限制。在美国仅有25%的医疗机构有能力行PCI[18]。另外存在开始治疗时间的延误，即使在最优情况下，各种因素导致PPCI治疗较院内溶栓至少延迟30 min，对比院前溶栓则至少延迟60～90 min[19]。

溶栓治疗同样存在一定的缺陷，如血管再通需要的时间较长(通常在用药后45～60 min开始起效)，只有55%～60%的患者能够达到TIMI血流Ⅲ级(PPCI为90%以上)；溶栓后斑块裂解容易造成再梗死；出血并发症尤其是颅内出血较为常见[20]。但其具有快速、简便、经济、易操作等特点，仍是再灌注治疗的重要方法。当PCI不能在最佳时间窗内施行时，溶栓治疗也不失为一项很好的选择。通常在患者就诊90 min内若无法进行PPCI，如无溶栓禁忌证则建议在30 min内进行溶栓治疗[21]。有大规模临床观察性研究发现，与院内溶栓相比，接受院前溶栓治疗的STEMI患者住院期间心力衰竭、心原性休克发生率及30 d、1年内死亡率更低[22]。Meta分析[23]显示，如果FMC至PPCI的时间超过120 min，与溶栓治疗相比，PPCI降低死亡率的优势将消失。CAPTIM试验[24]甚至发现，发病2 h内接受院前溶栓治疗的患者比接受PPCI治疗的患者预后更好。因此，静脉溶栓治疗应在患者到达医院即刻应用，甚至应提倡进行院前溶栓。

3.1院前溶栓与PPCI

1992年GREAT试验[25]显示，院前溶栓是安全、可行及有效的，随访1年，心肌梗死后死亡率下降50%。GREAT试验的10年随访结果[26]显示，院前溶栓对于有ST段抬高或束支传导阻滞患者的长期生存获益有明显改善。

Bonnefoy等[27]的研究显示，院前溶栓和PPCI在心肌梗死后30 d死亡率及再次心肌梗死发生率方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。CAPTIM试验[24]发现，对于发病2 h内接受治疗的患者，院前溶栓在降低30 d内死亡率方面的获益较PPCI更显著(2.2%比5.7%)。STREAM研究[28]将1892例STEMI患者随机分为PPCI组和溶栓治疗组，若溶栓治疗失败(入组后6～24 h内)则行急诊冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)。结果显示，溶栓组与PPCI组30 d内的主要终点事件(包括死亡、休克、充血性心力衰竭和再次心肌梗死)发生率的差异无统计学意义(12.4%比14.3%，P=0.21)；对于发病3 h内且无法在FMC后1 h内行PPCI的STEMI患者，辅以CAG的院前溶栓/联合抗血小板抗凝治疗的早期溶栓在短期内(1个月)的获益与PPCI相当。

RCGP试验[29]是大规模多中心的前瞻性观察性研究，共纳入3092例AMI患者，20年的随访观察显示，接受溶栓治疗的患者中位生存时间为11.4年，未接受溶栓治疗的患者中位生存时间为8.3年，溶栓治疗能够显著减少死亡率，在AMI发生后1年、5年、10年、15年这一获益都存在。虽然该研究并没有发现院前溶栓与院内溶栓在降低死亡风险上有明显差异，但在所有接受院前溶栓的患者中，分析发病至溶栓时间与全因死亡的相关性发现，发病1 h内接受溶栓治疗的患者生存获益更明显。

因此，有理由在院前的处理过程中即开始进行溶栓治疗，安全有效且能够减少治疗时间的延误，可以挽救大量患者的生命。

3.2溶栓治疗与PPCI的结合

易化PCI指发病12 h内拟行PCI的患者于PCI术前使用溶栓药物以期缩短开通IRA时间(无论溶栓结果如何)，使药物治疗和PCI更有机地结合，但很多试验并未发现易化PCI有临床获益。

ASSENT-4 PCI试验[30]计划比较全量替奈普酶溶栓易化PCI与PPCI的疗效，但早期结果表明，易化PCI组30 d病死率、住院期间再次心肌梗死、再次血运重建及严重出血发生率均显著高于PPCI组，因此试验提前终止。后期对其部分数据分析发现，易化PCI组血栓负荷更重，30 d、90 d复合终点事件发生率和再次心肌梗死率均高于PPCI组，90 d时死亡、充血性心力衰竭及休克的发生率也有增加趋势[31]。CAPITAL AMI试验[32]比较TNK溶栓易化PCI与单纯TNK溶栓治疗发现，两组ST段完全回落患者所占比例的差异无统计学意义，并未发现易化PCI优于单纯溶栓治疗。

但是，日本的IMPORTANT试验[33]提示，易化PCI可能与PPCI效果相当。该试验入选101例发病6 h内的STEMI患者，分为溶栓组和PPCI组，溶栓组又分为单纯溶栓组和易化PCI组，比较各组IRA开通率、出院及6个月时左心室功能和5年主要不良心脑血管事件(MACCE，包括猝死、心原性死亡、非致死性心肌梗死、脑血管意外、心力衰竭及PCI或冠状动脉旁路移植的再血管化)发生率。结果显示，溶栓组和PPCI组IRA达到TIMI血流Ⅲ级的发生率均为95.7%，易化PCI组TIMI血流0级的发生率低于PPCI组(47%比81%)；溶栓组与PPCI组入院及出院时LVEF的差异无统计学意义，6个月时溶栓组LVEF高于PPCI组[(61.6±9.5)%比(55.0±11.6)%]，溶栓组5年MACCE发生率明显高于PPCI组，而其中易化PCI组与PPCI组的差异无统计学意义。

近年，国内一项多中心研究对pro-UK溶栓后易化PCI与PPCI进行了比较[34]。试验入选197例STEMI患者，分为pro-UK 易化PCI组(100例)和PPCI组(97例)，观察IRA的TIMI血流分级及患者30 d、1年主要不良心血管事件(MACE，包括全因死亡、目标血管及非目标血管的再血管化、因新发或加重的充血性心力衰竭再次入院)的发生情况。结果发现，到达导管室进行PCI之前，pro-UK 易化PCI组IRA开通情况优于PPCI组，PCI后两组TIMI血流分级相当，随访30 d两组MACE发生率的差异无统计学意义，虽然1年时两组MACE发生率的差异仍无统计学意义，但pro-UK 易化PCI组因心力衰竭再次入院率较PPCI组有降低趋势。该试验结果表明，与有较长时间延迟的PPCI相比，pro-UK溶栓后易化PCI有较好的临床获益。

易化PCI的目的在于提高PCI术前的冠状动脉血管开通率，但目前对易化PCI的临床获益仍存在争议，需要更加充分的临床证据支持。

择期介入治疗指的是溶栓治疗之后接着行CAG检查(如有必要行PCI)，可以在溶栓失败之后即刻进行，也可以是溶栓成功后择期进行。TRANSFER-AMI试验[35]表明，对于无法及时行PPCI的STEMI患者，溶栓后早期PCI是有临床获益的。该试验纳入1059例初诊医院不具备导管介入条件的STEMI患者(发病12 h内)，在给予替奈普酶溶栓后随机分为两组：一组患者在溶栓治疗后无论成功与否于6 h内即刻转运至有条件的医院行CAG检查，PCI开通IRA(早期介入治疗组)；另一组患者则在溶栓失败后转运至有条件的医院进行补救PCI或者溶栓成功2周后行CAG检查(标准治疗组)。试验的主要终点为30 d内的死亡、再次心肌梗死、新发或者加重的心力衰竭及心原性休克，次要终点为6个月内的再次心肌梗死和死亡。结果显示，早期介入治疗组主要终点(11.0%比17.2%)、反复缺血(0.2%比2.1%)及心力衰竭(3.0%比5.6%)的发生率均显著低于标准治疗组，次要终点发生率的差异无统计学意义。

2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]及《2014年欧洲心肌再血管化治疗指南》[21]均指出，溶栓后应尽早将患者转运到有PCI条件的医院，溶栓成功者于3～24 h进行CAG和血运重建治疗，溶栓失败者应尽早实施补救PCI。

3.3溶栓治疗与PPCI的预后分析

近期维也纳的一项研究对不同再灌注策略下STEMI患者1年全因死亡率进行了比较[36]。该研究中50%的患者接受了PPCI治疗，其中包括溶栓失败行补救PCI(25%)及行易化PCI(25%)的患者。结果发现，包括未接受再灌注治疗的所有STEMI患者1年死亡率为13.6%，接受PPCI为11.8%，接受溶栓治疗为11.9%，两种再灌注策略1年死亡率的差异无统计学意义。发病2 h内接受再灌注治疗的患者死亡率明显低于2 h后接受治疗的患者(7.4%比13.4%)；发病2 h内接受PPCI的患者与接受溶栓治疗的患者死亡率比较(10.0%比5.7%)，差异无统计学意义；发病2 h后接受再灌注治疗的患者，PPCI组比溶栓组死亡率稍低(12.1%比18.2%)。印度尼西亚的一项研究发现，STEMI发病12 h内接受再灌注治疗的患者，PPCI与溶栓治疗的院内MACE发生率的差异无统计学意义[37]。Danchin等[38]纳入了721例AMI患者分别进行介入治疗和溶栓治疗，两组患者1年时生存率(89.5%比85.5%)的差异无统计学意义。国内陆建辉等[39]以心原性死亡作为随访终点，对分别接受溶栓治疗和介入治疗的AMI患者进行为期(548.7±48.9)d的随访后发现，两组患者的生存率分布差异无统计学意义。

上述几项试验结果表明，PPCI与溶栓治疗对于AMI患者的近期及长期预后并无明显差异，PPCI并未明显优于溶栓治疗。

“时间就是心肌，时间就是生命”，再灌注治疗的目标就在于尽快达到有效、充分且持续的心肌血流灌注，早期、快速和完全地开通IRA是改善患者预后的关键。尽管PCI发展迅速，并已成为再灌注治疗的最佳方式，但实际临床应用中常因各种原因导致治疗的延迟。通过与PCI即时疗效和预后的比较发现，溶栓治疗仍是减少心肌梗死患者病死率和改善预后的重要方法。在临床实践中应按照指南更加科学地选择进行溶栓和(或)PCI治疗。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.010

通信作者：李广平，Email：tjcardiol@126.com

【中图分类号】R541.4

(收稿日期:2016-02-05)