药物洗脱支架置入术后支架边缘再狭窄

陈群　赵艳芳　王砚青

·综述·

药物洗脱支架置入术后支架边缘再狭窄

陈群赵艳芳王砚青

210002江苏南京，南京中医药大学附属八一医院心内科

【关键词】药物洗脱支架；冠状动脉狭窄；支架边缘再狭窄

支架置入术是目前治疗冠状动脉严重狭窄性疾病的主要方法。自从2000年药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)首次应用于临床，其治疗冠状动脉狭窄病变的有效性和安全性已在一系列的随机对照试验和临床注册研究中得到证实。然而，支架置入术后远期发生的支架边缘再狭窄依然是临床医师面临的难题。本文就现阶段支架边缘再狭窄的发生机制、影响因素及其与动脉斑块的相关临床意义做一综述。

1支架边缘再狭窄的定义

根据造影显示的病变形态特点，可将支架置入术后再狭窄分为4种类型：局限型(长度≤10 mm)、弥漫型(长度>10 mm)、增生型(长度>10 mm且伸展至支架外)以及完全闭塞型。既往研究显示，裸金属支架(bare-metal stent，BMS)置入术后再狭窄局限型占42%，弥漫型占21%，增生型占30%，完全闭塞型占7%[1]。随着DES的应用逐渐增多，再狭窄的形式发生了改变。SIRIUS研究[2]显示，西罗莫司洗脱支架(sirolimus-eluting stent，SES)置入术后的再狭窄大部分(>90%)是局限型，且多位于支架边缘(支架近端和远端边缘外5 mm范围称为近端边缘和远端边缘)。因此，支架边缘再狭窄是特指支架置入术后出现在支架两端5 mm内的再狭窄，也称为“糖果纸样效应”。目前也归属于支架内再狭窄，定义上又分为血管造影再狭窄(直径≥50%)和临床再狭窄。然而，血管造影再狭窄和临床再狭窄相关性并不完全显著。随着更多检测技术的出现，一些研究者主张使用冠状动脉血流储备分数(FFR)对临界冠状动脉再狭窄病变行功能性评估，如FFR<0.80则狭窄病变具有潜在引起心肌缺血的危险[3]，故以此作为临床再狭窄的指标。

2支架边缘再狭窄的发生机制

2.1支架内再狭窄的发生机制

支架置入术后再狭窄的发生机制较为复杂。球囊扩张及支架置入后，血管壁经历了一系列的损伤和修复反应变化，多种因素参与了再狭窄的病理生理过程，主要包括：急性或亚急性斑块脱落、血管壁弹性回缩、血管重塑、内膜增生和炎症反应、新生的动脉粥样硬化。有研究表明，BMS的支架内再狭窄病理生理过程主要是造成内膜增生，大量平滑肌细胞增殖及细胞外基质分泌增加。而DES的支架内再狭窄病理生理特点主要是内膜增生和相对较少的平滑肌细胞，同时新生的动脉粥样硬化更为常见[4]。

2.2支架边缘再狭窄的发生机制

支架边缘再狭窄的发生机制目前尚未完全阐明。BMS置入术后的支架边缘再狭窄发生机制可能有以下几点：支架边缘损伤、斑块纵向移位、血栓形成或支架边缘的壁内血肿等。BMS置入术后的血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)研究显示，支架两端1～2 mm内的斑块和中膜增生是导致支架边缘管腔狭窄的主要原因[5]；但DES置入术后支架边缘再狭窄的机制除物理学因素(支架边缘损伤、斑块纵向移位、血栓形成或支架边缘的壁内血肿)外，可能还存在药物和聚合物的作用。DES对血管内膜的抑制作用主要依赖于其携带药物的渗透与扩散。TAXUS系列研究[6-8]中，IVUS观察的病例显示，紫杉醇洗脱支架(paclitaxel-eluting stent，PES)置入后远端的边缘效应较BMS减少的原因是因为正性重构更明显，BMS组的负性重构更多，而斑块和中膜增生现象无显著差异。多项DES置入研究显示，DES支架边缘没有明显的负性重构现象，且支架远端的边缘效应发生率明显低于支架近端，其机制可能是DES上所携带的药物随血流冲刷至远端血管而减少斑块增生和增加正性重构的发生[9-10]。因此，虽然DES研究证实了DES置入较BMS显著降低了支架内再狭窄的发生率，但由于支架边缘缺少支架钢梁的支撑和长时间药物作用，导致边缘再狭窄的发生较BMS置入并未显著改善。

3支架边缘再狭窄的影响因素

3.1介入因素

介入操作因素，如支架覆盖病变不完全、支架过度扩张、分叉病变术式不合理、支架类型等已被阐明与支架边缘再狭窄相关。当以短支架覆盖最狭窄部位病变时，支架近远端必然会着落在狭窄最轻的斑块上，随着药物完全释放，抑制平滑肌的作用降低或消失，新生动脉粥样硬化的快速发展，促使晚期管腔丢失加速，易于发生支架边缘再狭窄。支架过度扩张也是另一影响因素。支架扩张过程中存在短暂的非均匀膨胀，表现为支架两端先翘起的“Dogboning”现象，这可能是导致支架边缘部位损伤的主要因素。李少君等[11]通过对24只雄性杂种犬使用不同长度的球囊后，行组织学切片分析，认为球囊过盈量与管壁损伤程度和远期边缘效应呈显著正相关关系，侧面证实了“Dogboning”现象引起的支架边缘对血管壁的刺刮可能是引起血管壁损伤的主要原因之一。Sun等[12]对167例经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者进行了前瞻性研究，随访12个月发现，支架在远端的过度扩张虽然增加了早期的管腔直径，但却也增加了支架远端晚期管腔丢失的发生率。另外，不同种类抗增殖药物的DES边缘再狭窄的发生率也不同，SES的边缘再狭窄最多见，而PES近一半的再狭窄病例则是弥漫性内膜增生或完全闭塞[13]。

3.2临床因素

患者的冠状动脉病变特点是发生支架边缘再狭窄的一个重要预测因素：开口病变、分叉病变、弥漫性长病变等均可使边缘再狭窄发生率明显增加。另外，糖尿病是发生再狭窄的高危因素。这可能与内皮功能障碍、生长调节失调、血小板黏附及聚集增强、胰岛素抵抗有关。一项糖尿病患者的DES注册研究[14]显示，术后9个月IVUS随访观察到支架近端和远端血管外弹力膜和斑块有显著进展，预示着糖尿病患者发生支架边缘再狭窄的风险增加。刘博等[15]使用IVUS比较了糖尿病与非糖尿病PCI患者术后支架边缘形态的变化，其中糖尿病组35例，非糖尿病组65例，结果显示，糖尿病组远端参考血管管腔面积小于非糖尿病组，斑块负荷大于非糖尿病组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。这可能是糖尿病患者支架远端再狭窄率高于非糖尿病患者的原因之一。

3.3残留斑块

有研究认为，软斑块经支架支撑后更易压扁，会导致更多的内膜增生，从而增加再狭窄率[16]。Hong等[17]依据斑块性质将120例支架置入术后患者分为软斑块组50例和非软斑块组70例，6个月后复查IVUS观察支架内狭窄情况。结果显示，软斑块组44%患者发生再狭窄，非软斑块组11%患者发生再狭窄。研究显示，支架置入后残留斑块负荷与支架内内膜增生有直接的正相关性，内膜增生比例随残留斑块的增加而增多[18]。Prati等[19]发现，晚期管腔丢失与支架置入术后残余斑块负荷直接相关。Kang等[20]使用IVUS深入研究了DES置入术后支架边缘再狭窄与残留斑块的相关性，包括置入Endeavor佐他莫司洗脱支架(zotarolimus-eluting stent，ZES)236例、Resolute ZES支架246例、依维莫司洗脱支架(everolimus-eluting stent，EES)505例，术后依旧IVUS评估。结果显示，37%支架近端和21%支架远端残留斑块负荷超过50%；ROC曲线分析显示，支架置入术后残留斑块负荷超过54.5%(敏感性81%，特异性80%)和最小管腔面积超过5.7 mm2(灵敏性72%，特异性59%)可以预测支架边缘再狭窄的发生。Takahashi等[21]对97例支架(全部使用EES支架)近端边缘再狭窄的患者进行回顾性分析发现，残留斑块负荷也能预测支架边缘再狭窄的发生(临界值54.74%)；此外，使用IVUS评估支架近端边缘与残留斑块距离，认为当距离超过1 mm时也能预测支架边缘再狭窄的发生。为防止支架边缘再狭窄，选择支架近端释放位置时应主要考虑近段病变特征，避免选择斑块高负荷的位置。

4支架边缘再狭窄的治疗

4.1单纯球囊扩张

单纯球囊扩张是治疗BMS置入术后再狭窄的一种常用方法。其操作简单，初期疗效好，适合支架膨胀不全所导致的再狭窄。然而Meta分析显示，对于DES置入术后再狭窄并不推荐[22]。这可能与边缘的特性有很大关系。球囊高压扩张以及球囊扩张时的滑脱移位都不利于边缘病变的处理。切割球囊虽然避免了这些情况，且有研究显示对于局灶型DES置入术后再狭窄，切割球囊即刻可行性和安全性良好[23]，但对于支架边缘再狭窄仍缺乏循证证据。

4.2再次置入DES

再次置入DES是目前支架边缘再狭窄最为有效和普遍采用的治疗措施。Yamashika等[24]认为，与第一代DES比较，发生再狭窄后置入第二代DES可减少再次再狭窄的发生率，而主要不良心脏事件发生率除靶病变血运重建外，差异无统计学意义。RIBS Ⅲ研究[25]也认为，发生再狭窄后置入不同种类的DES后再次再狭窄率低于置入同类支架组，且随访主要不良心血管事件发生率低于再次置入同类支架组。应该注意的是，即使再次置入DES，仍有再次再狭窄的可能性，且发生支架内血栓的风险也明显增大。

4.3药物涂层球囊(DCB)扩张

随着PEPCAD-DES、ISAR-DESIRE3、RIBS Ⅳ等一系列随机试验的公布，2014年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲心胸外科学会(EACTS)心肌血运重建指南[26]推荐DCB用于治疗DES置入术后再狭窄(Ⅰ类，A级)。其中我国多中心合作的PEPCAD China ISR试验[27]入选220例DES置入术后再狭窄患者进行了为期2年的随访，9个月时紫杉醇涂层球囊(PCB)组晚期管腔丢失较PES组达到了非劣效研究设计终点，12～24个月时PCB组的全因死亡率和心血管死亡率或心肌梗死发生率均较PES组更低。然而值得注意的是，亚组分析显示，糖尿病患者支架边缘再狭窄并没有显示出有利于DCB的结果。技术层面上，DCB为非顺应性球囊，扩张部位要充分覆盖到整个病变的长度，即球囊扩张过的部位应超过所置入的支架两端，以避免药物未作用到的部位发生再狭窄，可见DCB仍可能面临着边缘效应的问题。这有待于更大样本的研究观察和更完善的设计进一步证实。

5展望

随着对DES置入术后支架边缘再狭窄的深入研究，生物可吸收支架是PCI治疗的又一次革新。目前许多临床研究的短期随访已证实，置入生物可吸收支架较DES显著降低支架边缘再狭窄发生率。这可能与生物可吸收支架置入后的支架自行分解，恢复支架置入段血管的收缩功能，增加管腔直径相关。虽然远期随访仍有待实际临床的观察，但这些已为临床上攻克支架边缘再狭窄带来了曙光。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.009

基金项目：南京军区医学科技创新课题(14ZD22)

通信作者：赵艳芳，Email：yanfangz@sina.com

【中图分类号】R541.4

(收稿日期:2016-03-09)