亚临床甲状腺功能减退症的研究进展

李治鹏 梁利波 李双庆

综述

亚临床甲状腺功能减退症的研究进展

李治鹏 梁利波 李双庆

亚临床甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌代谢性疾病，其发病率高于亚临床甲状腺功能亢进，它以血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（FT4）正常而定义。亚临床甲状腺功能减退可进一步演变为临床甲状腺功能减退，从而导致各相关系统的功能失常。因此，准确和早期诊断亚临床甲状腺功能减退具有重要的临床意义。2004年，美国甲状腺学会（ATA）、美国临床内分泌医师协会（AACE）等组织共同成立了相关委员会，针对亚临床甲状腺疾病的相关研究进行了科学汇总和回顾评价，探讨了包括亚临床甲状腺疾病的定义、流行病学特点、临床结论的合理评估方式，以及筛查、治疗必要性在内的4方面内容，并就达成共识的问题尝试给出了相应的临床诊断和治疗守则，其中对亚临床甲状腺功能减退正式定义为“血清TSH水平超出了参考区间统计学上限，而血清FT4水平在参考区间之内”的疾病。随着流行病学的发展和检测手段方法的提高，目前使用的TSH水平的正常参考上限的验证也引起了新的关注和争论[1]。有学者建议，可进一步对正常参考区间分层，在TSH水平处于（0.45，2.5）mU/L时可基本排除亚临床甲状腺功能减退的可能；而TSH水平介于（2.5，4.5）mU/L时则有可能是亚临床甲状腺功能减退的早期阶段而应给予关注。现就亚临床甲状腺功能减退症的研究进展作一综述。

1 病因

导致亚临床甲状腺功能减退最常见的原因是自身免疫性甲状腺炎和经过不恰当治疗的甲状腺疾病。大约有60%～80%的亚临床甲状腺功能减退患者伴有甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性，TPOAb是诊断桥本甲状腺炎的一个重要指标。女性桥本甲状腺炎的发病率高于男性，且发病率随年龄的增加而增高。因为甲状腺激素替代治疗不当引起的甲状腺功能减退治疗失败是导致亚临床甲状腺功能减退的另一个重要原因[2]。大约有17.6%～30.0%的甲状腺功能减退患者因为甲状腺激素替代不足导致亚临床甲状腺功能减退。另外，甲状腺手术、放射性碘131治疗及颈部放疗等都可以引起亚临床甲状腺功能减退。经过头颈部放射治疗的第1年常常发生亚临床甲状腺功能减退或甲状腺功能减退，且发生的危险程度与放射治疗的剂量呈正相关[3]。一些自身免疫性疾病，如1型糖尿病、艾迪生病、唐氏综合征、特纳综合征等都与亚临床甲状腺功能减退或者甲状腺功能减退有关[2]。

还有一些其他原因导致的血清TSH浓度假性升高或者暂时性升高。Coope等[4-5]建议对于血清TSH浓度轻度升高的亚临床甲状腺功能减退患者，需在3～6个月后再次复查血清TSH浓度以避免实验室差错或者其他原因导致的血清TSH浓度暂时性升高，比如药物干扰、甲状腺炎、甲状腺外伤等。健康老年人群的血清TSH浓度较健康青年人群高，因为TSH与年龄呈正相关。近年来有许多研究报道超重或肥胖人群的血清TSH浓度高于正常对照组，这种血清TSH浓度的升高可以通过减肥恢复正常[3，6]。

2 自然病程

亚临床甲状腺功能减退在成年人群中的患病率是4%～20%，其变化幅度如此之大主要是因为其患病率受各种因素，如地区、种族、性别、年龄、碘摄入量等的影响。Tunbridge等[7]将亚临床甲状腺功能减退定义为TSH＞6mU/L而FT4在正常范围，得出的结果是女性患病率为7.5%，男性患病率为2.8%。在男性人群中随着年龄的增加血清TSH浓度没有明显改变，而在45岁以上的女性中，随着年龄的增加血清TSH浓度也随之增加。另一项研究将亚临床甲状腺功能减退定义为血清TSH＞4.6mU/L，而FT4正常，得出的结果是受调查总人群的患病率是4.3%，女性约为5%，男性约为3%。白种人患病率大于黑种人，且患病率与年龄呈正相关，60岁以上的妇女患病率达20%，65岁以上的患病率，男性与女性接近。如将亚临床甲状腺功能减退定义为血清TSH＞5.1mU/L，而FT4正常，结果显示有9.5%的人血清TSH水平是升高的，且女性人群升高程度与年龄呈正相关，而在男性人群中没有明显的相关性。上述几项研究均显示老年人群的患病率较高。

关于亚临床甲状腺功能减退的大型前瞻性研究目前很少。每年大约有5%的亚临床甲状腺功能减退患者发展成甲状腺功能减退，血清TSH＜10mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者几乎很少发展成甲状腺功能减退[1]。一项为期约5年的前瞻性研究结果显示血清TSH水平在5.5～10.0mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者有62.1%能够恢复正常，而血清TSH水平在10.0mU/L以上的亚临床甲状腺功能减退患者仅有27.2%能够恢复到正常[8]。Molinaro等[9]研究显示TSH水平分别在＜6、6～10和＞10mU/L者，10年内其临床甲状腺功能减退的发生率分别为7.3%、25.0%和78.0%。老年、女性和TPOAb阳性均为亚临床甲状腺功能减退发展成甲状腺功能减退的危险因素。一项持续20年的前瞻性研究结果显示甲状腺自身抗体阴性时有2.6%的亚临床甲状腺功能减退症患者发展成甲状腺功能减退症，而当甲状腺自身抗体阳性时这一结果就变成了4.3%。

3 亚临床甲状腺功能减退对身体的影响

3.1 对心血管系统的影响 众所周知，心血管疾病是最常导致死亡的疾病之一，尤其是老年人群。甲状腺激素的改变能影响血脂、心率及心室功能等，构成冠心病的危险因素之一[10]。亚临床甲状腺功能减退患者在休息时心室收缩功能减低，而左心室舒张功能无论在休息还是运动时都是降低的。甲状腺激素减少容易造成动脉粥样硬化，增加心脑血管事件风险。亚临床甲状腺功能减退造成冠心病或心力衰竭的原因目前还不是十分明确[11]。Razvi等[12]报道65岁以下的亚临床甲状腺功能减退患者的心血管事件病死率大于65岁以上的老年人。另一项meta分析结果显示亚临床甲状腺功能减退患者患冠心病以及心血管事件的总死亡率有所增加[13]。还有研究指出亚临床甲状腺功能减退患者的收缩压和舒张压以及TC值均较甲状腺功能正常的对照组高[14]。亚临床甲状腺功能减退可引起心功能异常,但经过治疗后可以逆转，但也有相反结果的研究。一项研究纳入了559例平均年龄在85岁的老年人群，进行了为期4年的跟踪随访，发现血清TSH升高能够降低85岁以上人群的病死率，这可能与老年人代谢率降低有关；并指出虽然亚临床甲状腺功能减退患者的血脂水平较甲状腺功能正常组高，但是心血管事件的病死率并未增加。同样有研究报道亚临床甲状腺功能减退不能增加老年人群患冠心病的风险和总病死率[15]。然而，当血清TSH浓度＞10mU/L时，患冠心病的风险和死亡风险是明显增加的。总之，亚临床甲状腺功能减退是否能够增加心血管事件的风险尚存在争议。

3.2 对血脂的影响 甲状腺激素主要通过增加肝脏及肝脏周围组织中LDL-C受体的表达而影响血脂代谢[16]，甲状腺功能减退能够增加TG、LDL-C以及其他脂蛋白的浓度，但亚临床甲状腺功能减退是否能够引起血脂的改变，目前尚无一致的结论。Cappola等[17]研究指出亚临床甲状腺功能减退可以增加LDL-C浓度，但对HDLC、TG及其他载脂蛋白的影响尚不明显。有研究将纳入人群根据血脂高低程度不同进行分组，结果发现血脂高的组别亚临床甲状腺功能的发病率明显高于血脂正常的组别[18]。在血清TSH浓度＞10mU/L的亚临床甲状腺功能减退人群（特别是老年人群）中血脂浓度的改变是很明显的。不同的研究得出不同的结果主要是因为人口学研究的异质性，包括选择标准的不同以及年龄、性别、种族还有胰岛素抵抗等的影响。虽然高胰岛素血症能够增加肝脏内超低密度脂蛋白的产生，但是甲状腺功能减退能够抑制其转运，导致脂蛋白堆积[16]。超低密度脂蛋白及其中间产物更容易在血循环中堆积。然而，有报道指出亚临床甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常的对照组相比，TG和TC的清除率是一样的，表明亚临床甲状腺功能减退患者的血脂降解功能是正常的。但亚临床甲状腺功能减退患者TG转化为HDL-C的能力较对照组低。

3.3 对认知功能的影响 临床甲状腺疾病与情绪改变及认知功能障碍之间存在明显的相关性。甲状腺功能减退常常导致抑郁症，也有可能导致可逆性痴呆症。最近有多项研究报道提示与甲状腺功能正常的对照组相比，亚临床甲状腺功能减退患者情绪改变的症状较为明显。有报道亚临床甲状腺功能减退能够引起一过性的抑郁症，也有可能导致永久性的抑郁症[19-20]。这些研究还指出无论是抑郁症发生的频率还是严重程度，亚临床甲状腺功能减退均较与之年龄、性别相匹配的甲状腺功能正常组高。然而也有不同结论的研究。Parle等[21]研究得出亚临床甲状腺功能减退患者与甲状腺功能正常者的认知功能无明显差别，此研究总共纳入年龄65岁以上的5 865人参加，该研究使用的认知测试工具主要用来检测老年认知障碍，敏感度稍差，因此可能无法检出轻微认知异常。Zhu等[22]研究发现亚临床甲状腺功能减退患者记忆减退时，磁共振成像显示额叶执行功能区域可出现功能性异常，一部分患者在接受左旋甲状腺素片（L-T4）治疗后可恢复正常。

随后的一些横向及纵向对比研究，采用了更灵敏的认知测试如MoCA量表，但研究发现这类测试不一定能定位于最有可能受亚临床甲状腺功能减退所影响的特定的认知功能区域。

Samuels等[23]研究发现与甲状腺功能正常阶段末期相比，患者亚临床甲状腺功能减退阶段末期的工作记忆明显减退。Bauer等[24]用正电子断层扫描评估亚临床甲状腺功能减退患者大脑特定的有认知功能区域的葡萄糖代谢率，其值低于正常人群。Correia等[25]完成的一项纳入17例亚临床甲状腺功能减退的小型干预研究中，经过详细的认知测试发现亚临床甲状腺功能减退患者的空间和语言记忆能力受损，经L-T4治疗6个月后好转；但这是一个所有对象均接受治疗的开放式非随机研究。Parle等[21]采用MMSE和MEAMS以及连线测试AB等认知测试方法研究，发现横向调查显示血清TSH与认知功能无关，研究提示L-T4治疗对亚临床甲状腺功能减退患者的认知功能没有影响，不过该试验依然存在试验敏感度不强的问题。

总之，虽然亚临床甲状腺功能减退人群患抑郁综合征的发生率有所增加，但亚临床甲状腺功能减退与情绪改变及认知功能障碍的严重程度之间的关系还不是十分明确，有待进一步研究加以阐明。

3.4 其他影响 亚临床甲状腺功能减退患者可有骨骼肌轻度受损，表现为血清肌酸激酶有所升高，且程度与TSH异常程度呈正相关，考虑亚临床甲状腺功能减退患者存在肌肉能量代谢障碍。亚临床甲状腺功能减退还能导致血管内皮功能障碍，血管内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化发病的早期关键性环节。亚临床甲状腺功能减退还能对肺功能造成损伤,如使肺活量、摄氧能力下降等。

4 治疗

关于亚临床甲状腺功能减退是否应该治疗，目前还没有统一的意见。2004年ATA、AACE等组织推荐：针对血清TSH升高的患者，建议2周到3个月内再次复查血清TSH和FT4；如果仍然符合亚临床甲状腺功能的诊断，就要进一步对患者进行评估，包括病史（是否有经过治疗的甲状腺功能亢进病史）、临床症状、家族史等综合评估发展成甲状腺功能减退的风险，而且还需要监测这些患者的血脂情况。虽然TPOAb阳性可以增加亚临床甲状腺功能减退发展为临床甲状腺功能减退的风险，但委员会并未推荐监测TPOAb的滴度，因为抗体滴度水平并不能改变患者的诊治方法。多数专家推荐对于血清TSH＞10mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者，建议L-T4替代治疗。虽然没有证据证明使用L-T4替代治疗能够改善患者的临床症状或者高脂血症水平，但是替代治疗可以预防甲状腺激素降低引起的相关症状，因为有2%～10%的亚临床甲状腺功能减退患者会发展成临床甲状腺功能减退。许多其他的指南和专家意见均推荐对于血清TSH＞10mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者,建议L-T4替代治疗[3]。

针对于TSH位于4.5～10mU/L的无临床症状的亚临床甲状腺功能减退患者是否需要L-T4替代治疗还存在争议。有专家推荐仅针对TSH＜10mU/L的孕妇或者准备怀孕的女性行L-T4替代治疗。ATA指出对于将要怀孕的甲状腺功能减退患者，需要调整甲状腺激素的剂量使血清TSH浓度维持在2.5mU/L以下[26]。妊娠期亚临床甲状腺功能减退的定义是血清TSH水平在2.5～10mU/L，而FT4浓度在正常范围内。如果在妊娠期间血清TSH水平在10mU/L以上，即使FT4浓度在正常范围内也定义为甲状腺功能减退。在妊娠早期，如果合并有甲状腺自身抗体阳性，即使血清TSH水平正常发展成甲状腺功能减退的风险也很大，需要定期监测血清TSH水平[26]。

因为没有证据支持对血清TSH水平＜10mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者行甲状腺激素替代治疗能够获益，因此不推荐对血清TSH水平＜10mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者行甲状腺激素替代治疗。最近有学者进一步研究指出亚临床甲状腺功能减退合并以下情况时推荐使用甲状腺激素替代治疗，主要包括：怀孕或者准备怀孕的妇女、存在明显的类似于甲状腺功能减退的临床症状、TPOAb阳性以及存在心血管事件高危因素的人群[3，27]。有研究结果显示，对中年亚临床甲状腺功能减退患者进行甲状腺激素替代治疗获益明显大于对老年亚临床甲状腺功能减退患者，但该研究同样没有足够的证据证明对血清TSH水平在4.5～10mU/L进行药物干预能够获益。根据现有研究，TSH在4.5～10mU/L的85岁以上亚临床甲状腺功能减退患者可能不需要替代治疗；TSH＞10mU/L的70岁以上患者进行替代治疗的目标是将TSH控制在4～6mU/L。应该注意的是，对于老年亚临床甲状腺功能减退患者过度治疗会引起负面效应。

总之，甲状腺激素替代治疗可以阻止病程进展、改善症状、降低血脂及心血管危险因素。老年亚临床甲状腺功能减退患者有别于普通人群,治疗有其自身特点。治疗中需定期随访TSH，调整L-T4剂量，避免亚临床甲状腺功能亢进的发生。

5 小结

亚临床甲状腺功能减退是一种发病率较高的临床常见疾病，通常没有或仅有轻微症状，其诊断主要靠实验室检测结果。越来越多的独立研究表明亚临床甲状腺功能减退与其他系统疾病，如心血管系统、脂代谢系统等存在统计学关联,但亚临床甲状腺功能减退对于这些系统疾病的发生的影响以及治疗亚临床甲状腺功能减退是否有益于这些系统疾病的预防和治疗证据尚不充分。

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2016-02-15）

（本文编辑：马雯娜）

610041 成都，四川大学华西医院全科医学科

李双庆，E-mail：16672850@qq.com