浅谈肝癌的靶向治疗与基因检测

杨甲梅 叶胜龙

浅谈肝癌的靶向治疗与基因检测

杨甲梅 叶胜龙

2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文中公布了“人类基因组计划”所取得的成果，并提出了精准医学计划。中国也将在“十三五”期间启动“精准医学重点科技研发计划”。一时间，“精准医学”成为覆盖全球的热门话题，通过识别特定肿瘤的驱动分子机制来指导肿瘤的精准医学成为未来的发展趋势。医药健康产业也纷纷抢滩精准医学，各种个体化基因检测项目如雨后春笋一般涌现。面对这种"精准医学"热潮，我们是否更应该理性思考、避免盲从?第二军医大学东方肝胆外科研究所副所长、东方肝胆医院杨甲梅教授与复旦大学肝癌研究所副所长、复旦大学附属中山医院叶胜龙教授共同围绕精准医学策略及其在肝癌治疗中的应用进行阐述，从而明确肝癌靶向治疗与精准治疗的发展方向。

精准医学=个体化基因检测?

精准医学概念究竟如何定义?

提到精准医学，多数人的印象在于检测致病基因，并制定个体化的治疗方案。那么，如何准确定义“精准医学”呢?精准医学是生物医学相关领域技术进步后应运而生的新概念，即在医学实践中充分考虑患者的基因情况、生活环境和生活方式，对每个患者独特的疾病特征采取精准对应的预防、诊断、治疗和预后监控措施。可以看出，精准医学的理念涵盖了疾病管理的整个过程，不能把“精准医学”仅仅理解成基因测序。

精准医学应进行更多深入探索，临床研究设计尚需优化

精确诊断是精准医学中的一个重要组成部分，尤以恶性肿瘤基因检测的发展最为迅猛。基因检测的目的是识别肿瘤分子改变的特定基因以及这些基因与疗效之间的关系，但这需要设计良好的大样本临床研究。而目前所谓“精准医学”所给出的建议大部分基于基础研究、个案报道或小规模临床试验，暂不能广泛应用于临床实践。

以肝癌现有的、探索预测索拉非尼疗效的分子标志物或基因位点的临床试验为例，设计上往往存在以下问题：

一方面，大多数此类试验均为单臂，即缺乏安慰剂治疗的对照组，这导致解读结果时，难以明确影响预后的因素和对疗效的预测，用总生存期（OS）作为研究终点也存在相似问题。

另一方面，用客观缓解率（ORR）作为衡量索拉非尼治疗肝癌疗效的指标并不合适，即使这一试验设计在其他癌症种类中被广泛运用，但因为索拉非尼治疗肝癌的获益主要体现在延长生存期，对ORR影响不大。疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）可作为合适的替代终点，但这些指标不仅反映索拉非尼的疗效，与肝癌本身的生物学特性也有一定关系。

肝癌外科治疗不断发展，为精准治疗助力

精准化治疗也是精准医学的核心组成部分之一。以肝癌为例，因肝癌是一种复杂的全身性疾病，需要多学科综合管理，肝切除术仍是目前疗效最好的治疗方法。

在精准医学的大背景下，肝癌外科治疗技术和观念的也在不断革新，其中主要包括：术前多种方法定量化精确评估肝脏储备功能、肿瘤局部与周围血管的毗邻关系，使用手术规划系统进行虚拟肝切除;术中精准肝门解剖，个体化选择性地阻断肝血流、精细肝叶切除，保护脉管结构完整性并降低出血量；术后肝衰防治为主的综合管理等等。精准医学在肝癌外科治疗中的渗透不仅体现在手术方法学上的进步，而是一种具体化、标准化的手术为核心的外科治疗全过程。

同样，经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗肝癌也越来越趋向精准化。超选择精准插管栓塞、术中栓塞程度实时三维验证在大型平板数字减影血管造影（DSA）、新型介入器械和血管造影的辅助下成为可能，有助于提高肿瘤栓塞坏死率、减少重复栓塞。

总之，精准医学发展至今，其内涵并不止于基因检测，而其最终目的还是期望通过对疾病全方位的精准化管理，延长患者生存期、提高其生活质量。

Benchto bed，基因检测结果是否能指导肝癌治疗方案?

肝癌是一种分子发病机制较为复杂的实体瘤，其发生发展涉及多条信号通路的失调，包括：RAS/ MAPK、mTOR、IGFR、MET等，可能与点突变、拷贝数异常、表观遗传学改变、肿瘤抑制基因失活等多种基因改变有关。

研究发现，对于肝癌，每个肿瘤平均有30～40个突变，其中5～8种可能是驱动突变。由于存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性，且肝癌驱动基因尚不明确，所以在肝癌治疗决策中仅根据单个基因组变异状态来指导治疗是不合适的。目前最合适的方法仍是基于大规模循证医学证据进行治疗决策。

在晚期肝癌治疗中，索拉非尼仍是至今唯一被大多数国家批准的靶向药物。SHARP、Oriental等大规模循证研究均证实了索拉非尼治疗肝癌的有效性。许多研究致力于开发改善晚期肝癌患者临床结局的新靶向治疗药物，如：舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等，但在与索拉非尼头对头比较的Ⅲ期临床研究中均以失败告终。

众所周知，索拉非尼是目前肝癌领域公认有效的靶向治疗药物，大量临床研究也应运而生，旨在探索预测索拉非尼疗效的分子标志物或基因位点，试图寻找从索拉非尼治疗中更能获益的患者。

其中规模最大的是对SHARP研究中纳入患者进行的生物标记物分析，此项研究纳入602例晚期肝癌患者，检测了包括Ang2、EGF、bFGF、VEGF、sVEGFR-2、sVEGFR-3、HGF、s-c-KIT、循环Ras等十项。结果发现，仅有Ang2和HGF显示了微弱的统计学差异，基线高s-c-KIT和低HGF水平的患者具有从索拉非尼治疗中更大获益的趋势。但是SHARP研究仍没有发现与索拉非尼治疗疗效显著相关的生物标记物。

基于上述这些原因，目前发现的分子标志物或基因位点多是用来评估肝癌患者预后，并非预测索拉非尼疗效的指标。因此，目前将基因检测作为索拉非尼治疗前的必须检查，还为时尚早。

（本文转载自《中国医学论坛报》）

201805 第二军医大学东方肝胆医院（杨甲梅）；复旦大学附属中山医院（叶胜龙）