缺血性脑白质病变的研究进展

高叶萌，　张　立，　高　潇综述，　郑春雨审校



缺血性脑白质病变的研究进展

高叶萌，张立，高潇综述，郑春雨审校

随着人口老龄化和影像学技术的发展，脑白质病变的检出率越来越高。其中，缺血性脑白质病变(white matter ischemic lesions，WMIL)引起患者、临床医师及医学研究者高度重视。这种由缺血引起神经轴突脱髓鞘改变，称为缺血性脑白质病变。越来越多的研究发现，脑白质病变形成机制较复杂，高血压、糖尿病、高血脂等引起一系列病理学变化均可对脑白质产生损伤，其中造成中老年脑白质病变最多的原因是脑慢性缺血。因此，本文就缺血性脑白质病变的研究进展进行综述，为血管性痴呆的预防、早期诊断和治疗提供理论依据。

1　影像学表现

WMIL影像学上表现为脑白质疏松(leukoaraiosis，LA). 由加拿大神经学家Hachinski在1987年首次提出[1]，用以描述脑室周围及半卵圆中心区脑白质的弥漫性对称性斑点状或斑片状改变。在CT上显示为低密度，头部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)的T2加权像(T2weight imaging，T2WI)为长T2信号。WMIL被认为是脑的小血管病变，常常在老年人的头部磁共振检查中发现，随着年龄的增长，逐渐加重。越来越多的研究发现：它可增加卒中、认知障碍、痴呆、死亡发生的风险。

2　流行病学现状

自从1987年LA的概念被提出，其发生率报道差别较大。目前被学术界公认的是随着年龄的增长，WMIL的发病率逐年增高，欧洲一项基于9个国家1805例65～75岁的老年人的大样本研究[2]发现，92%的受试者头部影像学检查可发现不同程度LA。此外还有一些研究结果显示[3]，随着年龄的增长，脑白质疏松的风险成倍增长，到80岁时，其发病率几乎100%。

3　危险因素

3.1年龄随着年龄的增长，脑灌注量明显下降，可导致脑白质低灌注发生缺血损伤。

3.2高血压目前认为高血压为WMIL最重要的危险因素，大量研究[4，5]显示高血压与WMIL的发病成正相关。规范合理地控制血压是预防和延缓脑白质病变发生、发展的重要措施。

3.3动脉狭窄颅内外大动脉狭窄程度是脑白质病变的独立危险因素，Demirtas等[6]的研究，从脑白质区血流动力学变化角度，证实颅外动脉狭窄与脑血流的灌注直接相关，脑白质受损部位与颅外动脉狭窄程度存在差异性改变。

3.4糖尿病众所周知，糖尿病是脑血管病的危险因素。Murray等[7]研究发现，糖化血红蛋白与脑白质病变体积有关。合理控制血糖是防止缺血性脑白质病变的重要举措。

3.5高同型半胱氨酸越来越多的证据表明，高血同型半胱氨酸(Hyperhomocyteine，Hcy)可能是WMIL的危险因素，甚至有人研究发现HHcy可能与认知障碍有关[8]。

3.6血脂关于血脂对于WMIL的影响研究相对较少。部分研究结果表明血液中甘油三酷、胆固醇等成分升高可能与WMIL发病相关[9]。

3.7性别有研究表明，WMIL患者中，女性多于男性[10]，这可能与女性绝经后雌激素水平下降有关。

4　发病机制

4.1解剖学机制大脑重要结构是双重或三重血供，丰富的血管间吻合支可以保证在低灌注时不受损伤[11]。而脑白质的血供特点是：动脉走行较长，且为终末动脉，很少或完全没有侧支循环，特别是距离脑室壁3～10 mm范围内的白质，恰好处于动脉供血的分水岭区，这些区域的血管缺乏侧支循环，动脉的供血量和供氧量显著低于灰质供血动脉，因此对大脑低灌注非常敏感，易发生缺血改变。Moody等[12]对21例尸体解剖脑组织病理分析，在用MRI定位的CWML区域内脑白质有典型的海绵样改变及脱髓鞘、星形胶质细胞增生。

4.2血脑屏障破坏血脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁及胶质膜组成，起到隔离保护脑组织免受血液内病原侵害的作用。血管内皮损伤时可致血脑屏障破坏血液中有害物质直接进入脑实质，导致神经元及胶质细胞损害，也是形成脑白质病变的另一重要机制。高血压导致脑内细小动脉痉挛和硬化，局部组织缺血，酸性代谢聚集，毛细血管通透性增高、内皮细胞受损引起血脑屏障破坏，最终导致LA[13]。说明脑白质病患者可能存在血脑屏障的破坏，但是血脑屏障破坏是否能引起脑白质病尚未被纵向研究证实。

4.3炎症脑白质由神经纤维和胶质细胞组成，胶质细胞占脑细胞总数的90%，胶质细胞具有营养和支持神经元细胞、信息传递、调节内分泌、维持内环境的作用。小胶质细胞持续性活化、增生，产生促炎因子损伤脑白质损伤，还可产生神经毒性介质、炎性介质，直接损伤神经元。少突胶质细胞缺乏抗炎症反应的白细胞黏附因子，容易受炎症损伤；却含较多可诱导细胞凋亡的神经鞘磷脂和酰基鞘氨醇[14]。星形胶质细胞活化、增生、肥大，具有两面性，一方面，星形胶质细胞产生具有神经毒性的NO，介导少突胶质细胞凋亡，可产生炎性质、促进瘢痕形成阻碍神经轴突的修复。另一方面，活化、增生的星形胶质细胞产生的胰岛素样生长因子对神经细胞具有营养作用和稳定其内环境促进神经细胞存活和修复的作用。小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞均可参与炎症反应，导致神经轴突髓鞘的脱失，脑白质病变形成。

4.4基因遗传学在Szolnoki等[15]的研究中，发现慢性灌注不足或血管内皮功能障碍可能会导致基因突变，如甲基四氢叶酸还原酶变异和血管紧张素转换酶多态性，这有可能间接导致少突胶质细胞的细胞核与线粒体之间的分子传递障碍，使其能量产生减少，导致白质脱髓鞘改变从而导致脑白质病变。有Meta分析结果显示血管紧张素转换酶基因多态性与脑白质病相关，但亚甲基四氢叶酸还原酶基因及血管紧张素原基因与脑白质病无明显相关[16]。

5　临床表现

5.1认知障碍脑白质病变严重程度与认知障碍严重程度呈正相关关系，脑白质病变程度越重，认知障碍越重，而且呈明显线性相关。脑室旁脑白质病变较深部脑白质病变更容易引起认知功能障碍[17]，可能原因是脑室旁脑白质病变损伤了起到认知功能联络作用的长联合纤维。其中胆碱能纤维联系中断，与智能障碍密切相关。乙酰胆碱是记忆形成和维持的重要递质，皮质、海马等神经细胞萎缩，胆碱能传导通路受损，可引起记忆力下降。

5.2情感障碍研究表明[18]，深部及额叶、颞叶部位的脑白质病变与抑郁的发生密切相关。脑白质病变不仅引起认知障碍、步态异常，还可出现以思维迟缓、兴趣减退、罪恶感等为主要表现的抑郁症状。脑血管病可加重抑郁症状，认知功能障碍也可导致和加重抑郁严重程度，抑郁也可进一步加重认知功能障碍甚至发展为痴呆[19]。

5.3步态不稳脑白质病变患者经过站立平衡试验、起坐试验及行走试验表明，步态方面主要表现为双下肢乏力，协调性差，走路缓慢，步距小，易跌倒。相关研究表明胼胝体萎缩与脑白质病变患者步态障碍有明显相关性，可能原因有胼胝体萎缩是联络纤维变性的标志，联络纤维损伤可引起步态障碍，还有可能是胼胝体萎缩代表脑部其他部位如脑皮质也有一定程度的萎缩。

5.4尿失禁排尿障碍主要表现为尿频、尿急、尿失禁。脑白质病变患者出现尿失禁可能与损伤参与逼尿肌收缩的额叶皮质下纤维有关。

5.5假性延髓性麻痹假性延髓性麻痹主要表现为饮水呛咳、吞咽困难、发声困难三大常规症状。假性延髓性麻痹可能与皮质-皮质下环路连接受损有关，而且左侧脑室旁病灶较右侧脑室旁病灶吞咽困难更明显，更严重。

6　治　疗

迄今为止，脑白质病尚无特异性治疗方法。主要是从改变生活习惯和控制危险因素方面进行预防。生活习惯：低盐低脂饮食、戒烟、限酒、进行有氧运动。控制危险因素：己经明确的危险因素有：高血压、高血同型半肤氨酸等，需要严格控制。降血压目标值为：130/80 mmHg。高同型半肤氨酸血症则可通过口服维生素B6、甲钻胺、叶酸片等方法控制。目前尚有争议的因素有：糖尿病、血脂异常、冠心病等，一部分研究表明这些因素是WMIL的危险因素，另一部分研究则认为诸因素与WMIL无关。国外相关研究结果表明降脂药物在预防脑白质损害方面起到一定作用。Yamada等[20]关于颈动脉狭窄与脑白质病变的关系研究表明：解除颈动脉狭窄可改善已发生脑白质病变的严重程度。最新研究显示，Rho激酶抑制剂(如法舒地尔)可增加脑组织血流量，改善大鼠的缺血性白质损害，促进神经网络修复、重建及功能的恢复[21]。

7　结　语

大量研究表明，血管性痴呆患者的脑白质缺血区域存在缺氧诱导因子的表达以及缺氧诱导相关基因的表达，提示其存在长期、慢性缺氧；通过对高危人群的随访，发现患者在痴呆发生前就有脑白质血流量减少现象发生；上述危险因素都使白质易受损且提示白质受损与认知障碍间的关系日渐密切。众多结果都提示早期、长期、慢性的白质受损可能是血管性痴呆发生的主要原因，且与灰质共同作用。因缺血性脑白质病变尚无较明确的治疗方法，所以早期控制相关危险因素，利用新兴的影像学技术早期发现脑白质病变以及探讨其发病机制，探索干预措施，提高患者及临床工作者的重视显得极为重要。

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1003-2754(2016)09-0857-02

R744.5

2016-03-15；

2016-08-31

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150000)

张立，E-mail：13704884351@163.com