抑郁后卒中生物学机制的研究进展

孙嘉灿，　袁建新，　吴颖慧，　张秀军，　陈允恩综述，　彭　焱审校



抑郁后卒中生物学机制的研究进展

孙嘉灿，袁建新，吴颖慧，张秀军，陈允恩综述，彭焱审校

越来越多的研究表明，抑郁会增加脑卒中发生的风险，抑郁是导致脑卒中发生的一个独立危险因子。抑郁可以使机体发生下列变化：(1)下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱；(2)交感神经张力明显增加，交感神经活动增强，心率变异性显著降低；(3)炎性细胞因子增加及血小板功能亢进、凝血功能异常；(4)遗传因素的影响。然而上述抑郁后机体发生的生物学改变对脑卒中的影响机制未完全明确，相关因素复杂。抑郁后对脑卒中发生影响的相关问题尚需进一步深入研究。

目前，关于抑郁与脑卒中关系的研究较多，但大多集中在脑卒中后抑郁方面，众多研究发现脑卒中后抑郁的发生率很高[1]，且很多研究探讨了脑卒中后抑郁的生物学机制。反之，对抑郁影响脑卒中发生、发展的研究相对较少，且结果存有争议[2]。近年来，许多学者从生物学的角度，探讨了抑郁影响脑卒中发生的可能机制，研究结果表明，抑郁也能够增加脑卒中或心血管意外的风险[3]。因而，明确抑郁影响脑卒中发生的可能机制将有助于提高抑郁作为脑卒中危险因素的认识，进一步有效预防脑卒中的发生。本文从生物学机制的角度出发，系统分析和综述了抑郁影响脑卒中发生的可能因素。

1　抑郁后神经内分泌改变

研究发现，抑郁症患者的神经内分泌有明显改变，下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenalaxis，HPA)与下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic pituitary thyroid，HPT)轴功能的紊乱是抑郁症的重要神经内分泌异常[4，5]。HPA轴失调表现为HPA轴功能的亢进，包括促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)分泌增多，外周血皮质醇和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的含量升高等。Stetler等[6]发现抑郁症患者与非抑郁患者相比ACTH和皮质醇升高，HPA轴活性或许可以作为判断抑郁程度和类型的一项参考。HPA轴功能亢进，脑脊液中CRH水平升高，刺激ACTH的分泌，进而刺激肾上腺皮质合成和分泌糖皮质激素。糖皮质激素分泌过多可通过损伤海马、蓝斑等处导致抑郁症患者出现认知功能障碍、情绪低落、失眠等症状[7，8]。同时，糖代谢异常与动脉粥样硬化的发生有着密切关系，而动脉粥样硬化是脑卒中发生的重要危险因子，从而增加了脑卒中发生的风险[9，10]。

此外，多数抑郁症患者的HPT轴会亦会发生改变，主要体现在促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)的改变，国内大部分研究表示抑郁症患者的TSH水平与对照组无差异，仅有小部分研究结果显示，抑郁症患者的TSH水平降低，这可能与研究的抑郁症类型不一致有关[11]。Ducal等[12]的研究表明抑郁症患者伴随着促甲状腺素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)活动增加以及促甲状腺细胞内TRH效应减弱，这可能是由于皮质醇增多，从而抑制TSH对TRH的反应造成的。HPT轴紊乱造成甲状腺激素释放异常，甲状腺激素通过影响代谢以及神经系统兴奋性加重抑郁患者的躯体焦虑和精神焦虑[8]。而长期的持续紧张和焦虑，使血管紧张性增加，阻力加大，增加高血压和脑卒中发生的风险。

2　抑郁后植物神经系统功能改变

植物神经活动的指示性可以从观察儿茶酚胺水平来获得，测量植物神经张力的更直接的方法是通过测量抑郁症患者的去甲肾上腺素外溢到血浆的水平。在Barton[13]的一项去甲肾上腺素外溢实验中，发现交感神经活动性高，包括去甲肾上腺素外溢到心脏，但这仅限于抑郁症患者的一个子组。这种侵入性的溢出性实验忽视了潜在的混杂因素的作用，因此更多研究者使用无侵入性的试验方法，即检测植物神经张力的更间接的指标。

对于植物神经失调评估无创方法是心率变异性(heart rate variability，HRV)，HRV是指心率随机体和昼夜时间而改变产生的规律性变化。HRV实质上是反映植物神经系统的活性及其平衡协调关系，反映了一个人在情感表达和调节的自主觉醒的副交感神经抑制能力，是一种重要的预测心脑血管疾病和死亡率的指标[14]。

正常生理情况下，心率的变化受到迷走神经与交感神经的相互作用，并呈现不规则的变化，心血管系统因此具备应变机体各种生理、病理改变的潜力，而抑郁则会导致植物神经系统的调节作用减弱或消失[15]。Kemp[16]的一项荟萃总结分析了14个研究，其中包括302例抑郁症患者和424例健康对照者，发现抑郁症患者的HRV显著降低。HRV降低反映抑郁症患者的交感神经张力明显增加，交感神经活动增强，引起交感神经和迷走神经平衡失调，进而发生植物神经功能紊乱，从而导致患者心室活动阈值降低、心律失常及其他心脏功能发生异常的潜在机会较非抑郁症患者明显增高[15，17～19]，而心脏这些电生理指标的改变和功能异常一方面容易诱发心源性脑栓塞的发生、发展，另一方面，严重心律失常亦会造成脑灌注下降，即低灌注，而低灌注对交界区影响最严重，交界区血流灌注的降低，使该区域栓子的清除能力下降，因此，低灌注以及局部的微栓子易造成脑梗死，尤其是交界区脑梗死[20]。此外，交感神经兴奋促进血管壁的张力增加，并使血管壁对于钠离子的通透性增加，从而增加血管壁对缩血管物质的敏感性，进一步增加外周血管的阻力，使血压升高，同时交感神经长期兴奋使肾小球动脉持续收缩，导致高血压病[21]，高血压是发生脑卒中的重要危险因素，因此交感神经张力增加这一结果在一定程度上可以为抑郁后脑卒中的病理生理机制研究提供了新的线索和证据，对临床具有实际的指导意义。

3　抑郁后炎症介质和凝血功能改变

抑郁可以影响慢性炎症水平，研究发现，抑郁患者的血清高敏C反应蛋白、细胞间黏附分子-1和肿瘤坏死因子-α等炎症介质水平升高，细胞间黏附分子-1在单核细胞粘附并移行至血管内皮下的过程中发挥重要作用，肿瘤坏死因子是介导多向性炎症反应和免疫调节的重要致炎细胞因子，它们水平的升高造成血管内皮功能受损，增加动脉粥样硬化发生的可能性，从而促进脑卒中的发生[22]。细胞因子是一组多肽类细胞调节物质的总称，包括白细胞介素、干扰素、生长因子、细胞刺激因子、肿瘤坏死因子等。Raison的研究和Yekta等[23，24]的荟萃分析发现，与无抑郁症状的人群相比，抑郁症患者的白介素1β、白介素2、白介素4、白介素6、白介素8、干扰素α、肿瘤坏死因子-α、白细胞粘连蛋白等明显升高。最近的一项荟萃分析结果也显示在抑郁症患者中C反应蛋白和白介素6及肿瘤坏死因子显著升高[25]。内源性免疫反应的细胞因子(如白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子-α等)通过影响HPA轴的负反馈调节机制促进CRH、ACTH和皮质醇的释放，而这些激素的增多又参与抑郁对卒中的影响机制。这可以提示细胞因子的异常会影响到脑卒中的发生。

Malone等[26]研究结果显示，抑郁患者的血小板5-羟色胺不仅受体的数目较正常增多，而且5-羟色胺引发血小板内的钙离子浓度升高的能力较正常增强，同时，血小板聚集作用增强，血小板内钙离子活性增加释放大量的黏附蛋白、促凝因子和炎症因子，促进血小板粘附聚集，易造成凝血，从而增加脑卒中发生风险。

总之，抑郁患者出现炎性细胞因子增加以及血小板功能亢进、凝血功能异常，这些因素都会促进脑卒中的发生。

4　遗传因素的影响

据现有的研究得知，抑郁受到不同基因的影响。王美萍等[27]在研究毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2基因(cholinergic receptor muscarinic2，CHRM2)rs1824024多态性与青少年早期抑郁的关系时，rs1824024多态性效应受性别因素的调节，具体表现在女青少年群体中，携带T等位基因的个体较男青少年群体患重型抑郁的可能性大。Beach等[28]通过对538例成年个体进行调查研究，发现童年期受虐经历对重型抑郁受到单胺氧化酶A基因(monoamine oxidase A，MAOA)VNTR多态性的影响，携带有高活性等位基因的受虐儿童成年后患有重型抑郁症的几率增加，这可能是由于在特定环境下，低活性MAOA等位基因影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的可能，也可能是由于MAOA基因导致脑区神经递质的变化，引起相关情绪加工脑区(如杏仁核)的功能失调，继而引发抑郁的发生[29]。Clarke等[30]在对5-HTT基因关联多态性区域(5-hydroxytryptamine transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR)与单相抑郁症进行荟萃分析时，确定了5-HTTLPR与抑郁的关系。根据前人的研究发现，5-HTTLPR通过影响情绪加工的脑区以及参与应激反应的HPA轴活性而使个体具有不同的易感性[31]。在亚甲基四氢叶酸还原酶基因(5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)C667T多态性与抑郁的关系尚不确定时，Wu[32]将26项研究结果进行荟萃分析，得到结论为在亚洲人群中MTHFR基因C667T多态性能够增加抑郁的发生风险，这可能是通过影响血清同型半胱氨酸水平而影响抑郁症的严重程度。载脂蛋白E基因(apolipoprotein E，APOE)的多态性与抑郁症有一定的关联，尤其APOEε4等位基因在抑郁症的发生中起着不可忽视的作用。Sureshkumar等研究发现APOEε4等位基因与抑郁的严重程度有关[33～35]。

基因也会影响到卒中的发生。Anjana等[36]对南印度安得拉邦的缺血性卒中人群进行研究时，发现内皮细胞型一氧化氮合酶基因(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)第4内含子的VNTR多态性与缺血性脑卒中显著相关，携带4a等位基因的高血压患者和酗酒者更易患脑卒中。韩红星等[37]提出了其可能的机制，eNOS基因多态性可影响eNOS的功能，导致血管系统中一氧化氮浓度改变，并由此影响动脉粥样硬化的发生和发展，因而可能与冠心病和缺血性脑血管疾病有关。Guo[38]在研究组蛋白去乙酰化酶9基因(histonedeacetylase9，HDAC9)多态性与动脉粥样硬化以及缺血性卒中的关系时发现，rs2389995的小G等位基因显著降低缺血性卒中的风险，而rs2240419小T等位基因能够增加缺血性卒中的风险。陈甲[39]在进行中国人群MTHFR基因677T多态性与青中年缺血性脑卒中相关性的Meta分析时，发现两者之间有显著相关，667T的存在增加脑卒中发病风险，MTHFR基因可能通过C677位点的突变产生677T而影响其产物酶活性，使酶活性降低，导致体内同型半胱氨酸升高，并由此影响人群中缺血性脑卒中的易感性。同时，APOE基因对脑卒中的影响越来越受到高度重视，它们的关系也已经被众多研究证实[40～42]。Neena[43]证明了脑卒中的发生受到载脂蛋白多态性的影响。其中，尤其是APOEε4等位基因可能是脑卒中的危险因素。但其潜在的机制还有待确定，Koizumi[44]的实验结果表明APOE4等位基因会造成脑血管功能障碍，进而影响脑卒中的发生。由此看来，MTHFRC677T基因多态性与APOE基因多态性都能够增加抑郁和卒中发生的风险。而MTHFRC667T基因多态性与APOE基因多态性是否作为一个遗传因子影响抑郁的发生进而增加脑卒中的风险仍需要进一步研究。

综上，虽然许多学者从生物学机制的角度探讨了抑郁影响脑卒中发生可能机制，但尚有一定的局限性，很多研究仍然只停留在单因素分析层面，且具体机制仍然不十分明确。抑郁可以导致机体发生上述多方面的生物学改变，而这些变化在影响脑卒中发生发展过程中的交互作用尚无系统报道。此外，抑郁对卒中的影响可能受到其他因素如抗抑郁药物、不良行为习惯、抑郁患者心理等的影响，所以无法用一种发病机制来解释。随着对抑郁影响脑卒中发生机制的深入研究，必将进一步揭示抑郁影响脑卒中发生的关键环节，为脑卒中干预策略提供新的思路和方法。

[1]Thomson W. Rate of Stroke Death after Depression：A 40-year longitudinal study extension of chichester/salisbury catchment area study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(7)：1837-1842.

[2]Bos MJ，Linden T，Koudstaal PJ，et al. Depressive symptoms and risk of stroke：he rotterdam study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(9)：997-1001.

[3]Ayerbe L，Ayis S，Wolfe CD，et al. Natural history，predictors and outcomes of depression after stroke：systematic review and meta-analysis[J]. British J Psychiat J Mental Sci，2013，202(1)：14-21.

[4]Murri MB，Pariante C，Mondelli V，et al. HPA axis and aging in depression：systematic review and meta-analysis[J]. Psychoneuroendocrinology，2014，41(1)：46-62.

[5]Min W，Liu C，Yang Y，et al. Alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal/thyroid (HPA/HPT) axes correlated with the clinical manifestations of depression[J]. Prog Neuro-Psychopharmacol Biological Psychiat，2012，39(1)：206-211.

[6]Stetler C，Miller GE. Depression and hypothalamic-pituitary-adrenal activation：a quantitative summary of four decades of research[J]. Psychosomatic Med，2011，73(2)：114-126.

[7]李喆，孙学礼. 下丘脑-垂体-肾上腺轴与抑郁症的相关性[J]. 中国临床康复，2006，10(42)：130-133.

[8]杨印杭，孙龙，刘庆明. 抑郁症患者神经内分泌与临床特征的相关性[J]. 中国健康心理学杂志，2015，23(6)：814-816.

[9]Al-Amer RM，Sobeh MM，Zayed AA，et al. Depression among adults with diabetes in Jordan：risk factors and relationship to blood sugar control[J]. J Diabet Its Complicat，2011，25(4)：247-252.

[10]王慧梅，李淮玉. 颈动脉易损斑块的临床特征及其与缺血性卒中关系的研究进展[J]. 中国脑血管病杂志，2012，9(5)：270-275.

[11]蔡文治，金燕君，陈文泽，等. 中国人群单相抑郁症和双相抑郁障碍与促甲状腺激素关系的meta分析[J]. 中国慢性病预防与控制，2016，24(5)：387-391.

[12]Duval F，Mokrani MC，Lopera FG，et al. Thyroid axis activity and suicidal behavior in depressed patients[J]. European Psychiatry，2010，25(7)：1356-1356.

[13]Barton DA，Dawood T，Lambert EA，et al. Sympathetic activity in major depressive disorder：identifying those at increased cardiac risk[J]. J Hypert，2007，25(10)：2117-2124.

[14]Penninx BW，Milaneschi Y，Lamers F，et al. Understanding the somatic consequences of depression∶biological mechanisms and the role of depression symptom profile[J]. Bmc Med，2013，11(10)：732-733.

[15]李晓旭，吴丽华. 冠心病患者的心率变异性分析[J]. 临床心电学杂志，2013，(5)：345-346.

[16]Kemp AH，Quintana DS，Gray MA，et al. Impact of Depression and Antidepressant Treatment on Heart Rate Variability∶A Review and Meta-Analysis[J]. Biologic Psychiat，2010，67(11)：1067-1074.

[17]Caruso FR，Arena R，Phillips SA，et al. Resistance exercise training improves heart rate variability and muscle performance∶a randomized controlled trial in coronary artery disease patients[J]. Eur J Phys Rehabil Med，2015，51(3)：281-289.

[18]郭杏花. 抑郁和焦虑对老年心律失常患者睡眠质量及心率变异的影响[J]. 中国医药科学，2014，22：49-50.

[19]张谦，栾彤，沈洁，等. 焦虑抑郁患者的心率变异性特点[J]. 苏州大学学报(医学版)，2008，28(5)：804-806.

[20]周俐红，李艳丽，许江飞，等. 脑低灌注与脑梗死的关系[J]. 中国当代医药，2010，17(10)：143.

[21]段书，肖晶，赵水平，等. 心理社会因素在高血压中的作用及其研究进展[J]. 中华高血压杂志，2008，16(12)：1065-1067.

[22]许晶晶. 焦虑抑郁情绪对冠心病患者血清炎症因子及血管内皮功能的影响[D]. 中南大学，2010.

[23]Raison CL，Capuron L，Miller AH. Cytokines sing the blues：inflammation and the pathogenesis of depression[J]. Trends Immunol，2006，27(1)：24-31.

[24]Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al. A Meta-Analysis of Cytokines in Maj or Depression[J]. Biological Psychiatry，2009，67(5)：446-457.

[25]Howren MB，Lamkin DM，Suls J. Associations of depression with C-reactive protein，IL-1，and IL-6：a meta-analysis[J]. Psychosomat Med，2009，71(2)：171-186.

[26]Malone KM，Ellis SP，Currier D，et al. Platelet 5-HT2A receptor subresponsivity and lethality of attempted suicide in depressed in-patients[J]. Inter J Neuropsychopharmacol，2007，10(3)：335-343.

[27]王美萍，张文新. CHRM2基因rs1824024多态性与青少年早期抑郁的关系[J]. 心理学报，2010，42(8)：853-861.

[28]Beach SR，Brody GH，Gunter TD，et al. Child maltreatment moderates the assoc iation of MAOA with symptoms of depression and antisocial personality disor der[J]. J Family Psychol，2010，24(1)：12-20.

[29]曹丛，陈光辉，王美萍，等. MAOA 基因与抑郁的关系[J]. 心理科学进展，2014，22(12)：1899-1910.

[30]Clarke H，Flint J，Attwood AS，et al. Association of the 5-HTTLPR genotype an d unipolar depression：a meta-analysis[J]. Psychologic Med，2010，40(11)：1767-1778.

[31]张俊先，陈杰，李新影. 5-HTTLPR与抑郁相关性的研究动态[J]. 心理科学，2012，35(1)：40.

[32]Wu YL，Ding XX，Sun YH，et al. Association between MTHFR C677T polymorphism and depression. An updated meta-analysis of 26 studies[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat，2013，46(10)：78-85.

[33]Sureshkumar R，Bharath S，Jain S，et al. ApoE4 and late onset depression in Indian population[J]. J Affect Dis，2012，136(3)：244-248.

[34]Karlsson IK，Bennet AM，Ploner A，et al. Apolipoprotein E ε4 genotype and the temporal relationship between depression and dementia[J]. Neurobiol Aging，2015，36(4)：1751-1756.

[35]Fang F，Lu SS，Hu CY，et al. Association between apolipoprotein E gene polymorphism and depression[J]. J Clin Neurosci，2015，22(8)：1232-1238.

[36]Munshi A，Rajeshwar K，Kaul S，et al. VNTR polymorphism in intron 4 of the eNOS gene and the risk of ischemic stroke in a South Indian population[J]. Brain Res Bullet，2010，82(5/6)：247-250.

[37]韩红星，高洪云. 老年缺血性脑卒中患者eNOS基因VNTR多态性研究[J]. 中国老年学杂志，2010，10：1352-1354.

[38]Guo QX，Zhang Y，Xu JN，et al. Association between the gene polymorphisms of HDAC9 and the risk of atherosclerosis and ischemic stroke[J]. Pathol Oncol Res，2016，22(1)：103-107.

[39]陈甲，和儒林，朗莹，等. 中国人群 MTHFR 基因 C677T 多态性与青中年缺血性脑卒中相关性的 Meta 分析[J]. 中国循证医学杂志，2014，14(4)：435-442.

[40]Lian G，Li S，Qing C，et al. Association between the apolipoprotein E gene polymorphism and ischemic stroke in Chinese populations：New data and meta-analysis[J]. Exp Ther Med，2013，5(3)：853-859.

[41]Xu X，Li J，Sheng W，et al. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population[J]. Cerebrovasc Dis，2008，26(1)：48-62.

[42]Wang QY，Wang WJ，Wu L，et al. Meta-analysis of APOE ε2/ε3/ε4 polymorphism and cerebral infarction[J]. J Neural Transm(Vienna)，2013，120(10)：1479-1489.

[43]Kumar NT，Liestøl K，Løberg EM，et al. The apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular diseases-an autopsy study[J]. Cardiovasc Pathol Official J Societ Cardiovasc Pathol，2012，21(6)：461-469.[44]Koizumi K，Park L，Zhao L，et al. Apoe-ε4 is associated with cerebrovascular insufficiency，increased susceptibility to white Matter injury and cognitive dysfunction[J]. Stroke，2015，46(Suppl 1)：A119.

1003-2754(2016)09-0854-03

R749.4；R743

综述

2016-03-30；

2016-08-27

河北省高等学校科学技术研究项目(No. ZD2016144)，河北省大学生创新训练项目(No. X2015068)

(华北理工大学心理学院，河北 唐山 063000)

彭焱，E-mail：spark510@163.com