促性腺激素释放激素激动剂对乳腺癌化疗卵巢功能保护的研究进展

2016-01-25俞星飞杨红健

浙江医学 2016年7期

俞星飞杨红健

俞星飞杨红健

乳腺癌是目前世界范围内女性恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤类型，据2012年WHO统计全球新发乳腺癌病例超过170万例，占所有女性新发恶性肿瘤的25%，因恶性肿瘤死亡的15%[1]。对于年轻乳腺癌患者（尤其40岁以下），即便肿瘤较小且无淋巴结转移多数也需考虑化疗，因此预计大约有2万例患者可能会面临化疗引起的长期不良反应的困扰，例如骨髓抑制、心力衰竭、第二原发肿瘤等，其中最为常见和临床症状较明显的是卵巢功能抑制和早衰[2]，其发生率约为10%～90%[3]。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）也可称之为促黄体生成素释放激素激动剂（KHRH-a）,可能是解决乳腺癌化疗引起的卵巢功能抑制和早衰问题的途径之一，本文就促性腺激素释放激素类似物在乳腺癌化疗卵巢保护中的研究进展作一综述。

1 GnRH-a

GnRH是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号分子，可与GnRH受体特异性结合，调节垂体黄体生成素（KH）、卵泡刺激素（FSH）的合成和分泌[4]。GnRH-a是通过置换GnRH第6位和第10位的氨基酸获得的，药效动力学上是GnRH的50～100倍，半衰期约5h。当前临床上研究较多的GnRH-a有戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、布舍瑞林（buserelin）和曲普瑞林（triptorelin）。GnRH-a可竞争性结合垂体的GnRH受体，负反馈使KH、FSH的生成和释放呈一过性增强，但这种刺激的持续，会导致受体吞噬、分解增多，最终受体数减少，垂体细胞反应下降，KH和FSH的分泌能力降低，从而抑制了卵巢雌激素的生成[5]。然而，这些临床前和动物研究结果所提示的作用机制并未在人类身上获得证明，同时也有文献指出初级卵泡发育为次级卵泡的过程是促性腺激素非依赖性的[6]。化学治疗从药物机制上说会对增殖快速的细胞产生低选择性的杀伤作用，卵巢也是其作用的器官之一，当卵巢功能受到GnRH-a抑制后卵泡暂时停止发育但同时又保留了再次发育和成熟的可能性。普遍的观点认为，GnRH-a具有与手术去势几乎相同的卵巢功能抑制效果，如基线用药前卵巢功能基本正常则停药后卵巢功能恢复概率很高，因此，应用GnRH-a在化疗期间进行卵巢功能保护越来越被众多学者所认可。

2 乳腺癌化疗引起的卵巢功能抑制和早衰

化疗是乳腺癌全身综合治疗的主要手段之一。卵巢功能抑制和早衰是化疗药物对性腺破坏的常见表现，组织病理上可显示出从卵泡数目的减少到缺失，最后到卵巢组织的纤维化[7]。临床上常用于评价卵巢功能抑制和早衰的标准是闭经，但在闭经的定义上仍然存在较大分歧。早期的研究中通常定义为化疗后持续3～6个月以上的闭经[8]，近年的研究则定义为化疗后持续12个月以上的月经停止[9]。通常认为，年龄本身是影响化疗后闭经发生的主要因素之一，在使用环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）方案的人群中，40岁以下的年轻患者有更高概率使月经恢复，而随着年龄增加，化疗后闭经的发生率也随之增加[10]。乳腺癌化疗方案中对卵巢功能高致毒性的化疗药物主要为环磷酰胺，其次为蒽环类、顺铂和紫衫类化疗药物[11]，也有报道认为在蒽环类基础上序贯紫衫类药物化疗并不增加化疗引起的闭经发生率[10]。Padmanabhan等[12]研究认为，CMF的化疗方案在3、6、12个月的闭经发生率分别为50%、70%、80%。多数研究均认为持续12个月的闭经可能更合适作为评价化疗引起卵巢功能早衰的闭经评价标准[13-15]。抗缪勒氏管激素（AMH）是早期卵泡的直接产物，最初表达于初级卵泡的颗粒细胞层，血清AMH可更早期、更准确地预测女性卵巢储备的变化。Oktay等[16]监测了乳腺癌阿霉素+环磷酰胺（AC）方案化疗后的血清AMH浓度，发现12周内呈明显的进行性下降，Anderson等[17]监测了乳腺癌以烷化剂为基础方案化疗后1～2年的AMH浓度，发现依然呈现进行性下降趋势，一项荟萃分析综合了各种肿瘤不同化疗方案的AMH浓度变化，证实了AMH作为评价卵巢储备功能的预测指标的临床意义，同时也明确了乳腺癌化疗对卵巢功能的损害不仅仅是短期，也是长期的，可达1～2年[18]。

3 GnRH-a用于乳腺癌化疗卵巢功能保护的临床研究

Badawy等[19]早在2009年就报道了乳腺癌人群应用GnRH-a进行卵巢保护的前瞻性随机对照研究，其结果显示与不适用GnRH-a卵巢保护的对照组比较，试验组发生卵巢早衰的OR值为0.06，具有统计学差异。之后陆续有一些较大样本的随机对照研究报道。PROMISE-GIM6研究旨在了解接受辅助或新辅助化疗的乳腺癌患者使用GnRH-a是否可以降低化疗引起的闭经发生率，结果发现单用化疗组1年闭经发生率为25.9%，联用GnRH-a组则为8.9%，OR值为0.28，具有统计学差异[20]。然而，该项研究中两组患者的激素受体（HR）阳性比例较高，均在80%左右，且化疗方案并不统一，在无干预情况下两组的闭经发生率也可能不同，同时由于年轻患者（＜40岁）比例较高，年龄因素对于闭经发生的影响在逻辑回归分析中未能得到证实，这也与以前绝大多数的临床研究和经验有所出入。Wong等[21]报道了125例化疗联合GnRH-a进行卵巢功能保护的单臂临床研究，结果发现84%的病例6个月内月经恢复，71%有怀孕意向的患者最终实现怀孕。POEMS/S0230研究可能是迄今为止设计较为严谨、病例数最多的乳腺癌GnRH-a卵巢保护作用的研究。该研究将HR阴性的患者作为研究对象，卵巢早衰随访时间达到2年，在年龄因素、疾病分期和化疗方案各项因素分布均十分均衡，卵巢早衰率在试验组和单用化疗对照组中分别为8%和22%，OR值为0.30，同时实现怀孕方面OR值为2.45，两项终点均达到统计学差异；该研究由于样本来自其他多项临床随机对照研究，故42%的患者缺少首要研究终点数据，计划416例，实际完成仅257例，其中有效233例，以单侧检验实际统计效力仅65%。尽管如此，该研究仍然获得比较充分的阳性结果[15]。Ki等[22]在2014年圣安东尼奥会议上报道了化疗期间使用GnRH-a对绝经前早期HR阳性的乳腺癌患者卵巢功能衰竭和预后影响的Ⅲ期研究结果，中位34个月的卵巢早衰在化疗同期联合GnRH-a组合化疗序贯GnRH组间无统计学差异，但该研究缺少单用他莫西芬内分泌治疗而不使用GnRH-a的对照组。一项荟萃分析总结了11个随机对照研究数据（其中8个研究对象为乳腺癌患者），401例为化疗联合GnRH-a，364例单用化疗，卵巢早衰风险减少OR值为0.43，达到统计学差异[23]。总体而言，GnRH-a对于减少化疗引起的卵巢早衰具有较为肯定的作用，各个研究虽然入组人群、疾病状态和使用方法均有所不同，但在各个研究终点（包括卵巢早衰发生率和实现怀孕）均获得了较为一致的阳性结果。

4 GnRH-a在乳腺癌卵巢功能保护的注意事项

GnRH-a作为一种受体激动剂在乳腺癌的治疗中既可以作为一种内分泌治疗手段也可以作为卵巢功能保护手段，其作用是同时发生的，使用目的和使用时机密切相关。HR阳性的高危乳腺癌患者根据新的指南和共识推荐应考虑在内分泌治疗阶段使用GnRH-a联合芳香化酶抑制剂，这也意味着如果这种类型的患者需要考虑卵巢保护，那么GnRH-a应在化疗前开始还是化疗结束后开始？Ki等[22]的研究结果似乎对于HR阳性乳腺癌患者，化疗同期使用GnRH-a和化疗结束后再使用GnRH-a卵巢早衰发生率未能达到统计学差异，但联合同样HR阳性患者比例很高（超过80%）的PROMIS-GIM6试验数据可以发现，化疗前使用GnRH-a卵巢早衰的发生率为8.9%（12个月）和8.7%（34个月），而化疗后再使用者为13.2%（34个月），不使用GnRH-a者为25.9%（12个月），绝对数值上出现明显的递增关系，化疗前使用GnRH-a似乎更有利于卵巢功能保护，当前绝大部分的GnRH-a卵巢功能保护临床试验基本以化疗前1～14d作为GnRH-a使用的开始点也印证了这一观点[20]。另外，GnRH-a作为内分泌治疗与化疗联用在标准治疗方案中并未得到建议，如作为卵巢功能保护是否会影响化疗疗效也是焦点问题。有些临床前研究从理论上验证了内分泌治疗可能会出现与化疗拮抗的作用从而导致化疗疗效下降，推测可能与药物作用细胞不同周期有关[24-25]；但从临床试验结果看，Kim等[22]报道了101例GnRH-a联合化疗配对比较335例化疗对照的结果，其中 58.4%为 HR阳性，GnRH-a联合化疗组似乎可以获得更好的无复发生存（风险比0.21，P=0.009）；Ki等对于HR阳性患者化疗同期使用或序贯使用GnRH-a的生存数据显示随访34个月的复发事件为11/107比7/106，无统计学差异；同时，对于HR阴性的乳腺癌人群，POEMS/S0230试验给予了强有力的证据，结果显示GnRH-a联合化疗组给HR阴性患者带来了额外11%的无病生存（DFS）获益（风险比0.49，P=0.04）[15]，这一出乎意料的结果可能有以下原因：（1）HR阳性标准的改变（从10%到1%）可能使部分实际为HR阳性患者在早期入组时认定为HR阴性；（2）GnRH-a部分降雄激素作用使得某些雄激素依赖的HR阴性肿瘤得到治疗效果；（3）部分HR阴性肿瘤具有GnRH受体表达，得到直接治疗效果；但无论原因为何，可以肯定的是，GnRH-a联合化疗对于HR阴性患者在乳腺癌治疗疗效上并不劣于化疗。

5 展望

GnRH-a是较为可靠的卵巢功能保护药物，与乳腺癌化疗同期使用可一定程度上减少卵巢早衰的发生率，对于具有卵巢功能保护意愿或生育意愿的乳腺癌患者应适当考虑应用。当前随机对照研究数据虽然阳性结果居多，但仍存在较多问题，尤其是在使用的时机和对于疗效的影响方面需要进一步大样本研究支持。

[1] Lindsey A T,Freddie B,Rebecca L,et al．Global Cancer Statistics [J]．CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108．

[2] Shapiro C L,Recht A．Side effects of adjuvant treatment of breast cancer[J]．N Eng J Med,2001,344(26):1997-2008．

[3] Sukumvanich P,Case L D,Van Zee K,et al．Incidence and time course of bleeding after long-term amenorrhea after breast cancer treatment:A prospective study[J]．Cancer,2010,116(13):3102-3111．

[4] Schally A V,Nair R M,Redding T W,et al．Isolation of the luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone-releasing hormone from porcine hypothalamic[J]．J Biol Chem,1971,246(23):7230-7236．

[5] Nicholson R I,Walker K J．Preclinical studies and antitumor mechanism of action of LHRH analogues[J]．Cancer Treat Res,1988,39: 1-23．

[6] Oktay K,Briggs D,Gosden R G．Ontogeny of follicle-stimulating hormone receptor gene expression in isolated human ovarian follicles[J]．J ClinEndocrinolMetab,1997,82(11):3748-3751．

[7] 彭萍,杨冬梓,郑澄宇,等．促性腺激素释放激素激动剂在化疗患者卵巢功能保护中应用的研究进展[J]．中华妇产科杂志,2006,41(2):139-141．

[8] Bines J,Oleske D M,Cobleigh M A．Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer[J]．J ClinOncol,1996,14(5):1718-1729．

[9] Di Cosimo S,Alimonti A,Ferretti G,et al．Incidence of chemotherapy-induced amenorrhea depending on the timing of treatment by menstrual cycle phase in women with early breast cancer[J]．Ann Oncol,2004,15(7):1065-1071．

[10] Fornier M N,Modi S,Panageas K S,et al．Incidence of chemotherapy-induced,long-term amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane[J]．Cancer,2005,104(8):1575-1579．

[11] Petrek J A,Naughton M J,Case L D,et al．Incidence,time course and determinants of menstrual bleeding after breast cancer treatment:a prospective study[J]．J ClinOncol,2006,24(7):1045-1051．

[12] Padmanabhan N,Howell A,Rubens R D．Mechanism of action of adjuvant chemotherapy in early breast cancer[J]．Lancet,1986,2 (8504):411-414．

[13] Goodwen P J,Ennis M,Pritchard K I,et al．Risk of menopause during the first year after breast cancer diagnosis[J]．J ClinOncol,1999,17(8):2365-2370．

[14] Moore H C F．Fertility and the impact of systemic therapy on hormonal status following treatment for breast cancer[J]．CurrOncol Rep,2000,2(6):587-593．

[15] Moore H C,Unger J M,Phillips K A,et al．Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy[J]．N Engl J Med,2015,372(10):923-932．

[16] Oktay K,Oktem O,Reh A,et al．Measuring the impact of chemotherapy on fertility in women with breast cancer[J]．J ClinOncol,2006,24(24):4044-4046．

[17] Anderson R A,Rosendahl M,Kelsey T W,et al．Pretreatment anti-Mullerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer[J]．Eur J Cancer,2013,49 (16):3404-3411．

[18] Peigne M,Decanter C．Serum AMH level as a marker of acute and long-term effects of chemotherapy on the ovarian follicular content:a systematic review[J]．ReprodBiolEndocrinol,2014,12: 26．

[19] Badawy A,Elnashar A,El-Ashry M,et al．Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage:prospective randomized study[J]．FertilSteril, 2009,91(3):694-697．

[20] Del Mastro L,Boni L,Michelotti A,et al．Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelinon the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer:a randomized trial[J]．JAMA,2011,306(3):269-276．

[21] Wong M,O'Neill S,Walsh G,et al．Goserelin with chemotherapy to preserve ovarian function in pre-menopausal women with early breast cancer:menstruation and pregnancy outcomes[J]．Ann Oncol,2013,24(1):133-138．

[22] Li J W,Liu G Y,Yu K D,et al．Effect of using LHRH analog during chemotherapy(CT)on premature ovarian failure and prognosis in premenopausal patients with early-stage,hormone receptor-positive breast cancer:The primary analysis of a randomized controlled phase III trial[J]．2014 San Antonio Breast Cancer Symposium,2014,abstr:P1-12-02．

[23] Del Mastro L,Ceppi M,Poggio F,et al．Gonadotropin-releasinghormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in cancer women:systemaic review and meta-analysis of randomized trials[J]．Cancer Treat Rev,2014,40(5):675-683．

[24] Goldenberg G J,Froese E K．Antagonism of the cytocidal activity and uptake of melphalan by tamoxifen in human breast cancer cells in vitro[J]．BiochemPharmacol,1985,34(6):763-770．

[25] Woods K E,Randolph J K,Gewirtz D A,et al．Antagonism between tamoxifen and doxorubicin in the MCF-7 human breast tumor cell line[J]．BiochemPharmacol,1994,47(8):1449．

（本文编辑：马雯娜）

2016年本刊推荐直接采用缩写的常用词汇

AIDS：获得性免疫缺陷综合征

AKP：碱性磷酸酶

AKT：丙氨酸转氨酶

APTT：活化部分凝血活酶时间

AST：天冬氨酸转氨酶

AUC：曲线下面积

BMl：体重指数

CV：变异系数

DBil：直接胆红素

EKISA：酶联免疫吸附测定