周围神经损伤修复方式的研究进展

徐立静 张 澜 呼 和 王永军 丰 波(通讯作者)

内蒙古医科大学第三附属医院 包头 014010



·综述与讲座·

周围神经损伤修复方式的研究进展

徐立静 张 澜 呼 和 王永军 丰 波(通讯作者)

内蒙古医科大学第三附属医院 包头 014010

周围神经损伤后，重新建立神经的连续性是修复神经损伤的唯一方式，传统的神经修复方式及后续发展的多种神经修复方式，在其术后神经的恢复一直不尽人意，小间隙桥接吻合法技术使在受损伤神经断端，重新塑造了一个密闭的神经自我选择、生长的空间。随着神经生长微环境及生物工程的进一步研究，可吸收的神经修复生物套管结合促神经生长因子的小间隙吻合法在神经损伤修复中已明显表现出其特有的优越性。在神经损伤修复的研究进展方面，有着很好的发展前景。

周围神经损伤修复 生物套管 小间隙 神经因子

目前我国依然是世界上最大的发展中国家，随着现代工业化的快速持续发展，周围神经损伤在生活中屡见不鲜，通常是因机械牵拉、挤压、绞毁或刀具、玻璃等锐器切割等造成神经直接离断、毁损或结构改变等损伤，继而导致神经支配区域产生一系列相应的功能及感觉障碍，甚至导致终生残疾，给患者带来终生痛苦[1]。而修复神经损伤的唯一方式就是重新构建神经的连续性，影响修复神经连续性的众多因素中，最关键的就是受损神经是否能够得到良好的再生修复[2]。传统的端端吻合修复神经，术后恢复一直不尽人意[3-4]，部分患者终生带有受损神经支配区感觉的丧失，甚至功能的障碍，还有部分患者形成神经瘤，需要二次手术解决问题[5-6]。所以临床医生一直在寻找能够更加有效的神经修复方式。随着神经再生理论的提出，与其他神经修复方式相比，可降解的生物套管结合促神经生长因子及小间隙吻合法修复受损伤神经，在动物实验中已明显表现出其独特的优越性。

1 神经再生理论

1．1 神经接触性引导 周围神经损伤后的再生过程：周围神经受损后，受损神经周围的髓鞘发生变性，形成无活性的神经碎屑，而单核-巨噬细胞的主要作用就是清除这些碎屑，而损伤初期，雪旺细胞帮助巨噬细胞清除受损局部退变的髓鞘碎屑。周围神经损伤后，雪旺细胞发生多种形式的改变，包括崩解、增生、迁移、诱导等。雪旺细胞的增生和迁移都在神经接触性再生的过程中起主要作用，周围神经损伤后的再生轴突一般先于雪旺细胞长出，但由于部分雪旺细胞迁移速度快，后来超过轴突的再生速度，同时雪旺细胞分泌的基膜素形成基膜，在神经再生过程中起促进轴突生长和导向作用[7-8]。快速形成的基膜所包绕的髓鞘碎片被巨噬细胞清除，而形成的基膜管内，增殖的雪旺细胞排列形成细胞索(Bungner氏带)，这种细胞索能够很好的诱导再生轴索的向内生长。神经损伤后，近端轴突随即再生出芽，芽内充满微管伴以线粒体、神经丝和管泡结构。再生的轴索一旦与基膜管内侧接触，就快速的生长、延长再生。可见快速形成的基膜为轴索再生提供了支架的作用，形成了接触性再生的微环境，这种环境还可防止结缔组织的侵入[7，9]。此微环境中，受损伤的神经呈阶梯式定向的朝着另一断端生长。

1．2 神经营养趋化 神经趋化再生理论认为，在周围神经损伤后，巨噬细胞被激活，并大量聚集在神经受损处，激活的巨噬细胞在微环境的作用下分泌多种具有神经营养活性的介子，如白介素1(IL-1)、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子等，其中IL-1能够通过刺激雪旺细胞分泌神经生长因子而促进神经再生[9]，周围神经损伤后雪旺细胞分泌巨噬细胞游走抑制因子[10]，该因子能够高效激活巨噬细胞调节炎症反应。在巨噬细胞游走抑制因子的作用下，巨噬细胞大量聚集受损神经周围，而聚集的巨噬细胞同时又分泌各种促进细胞增殖的因子，这些因子又会反过来作用于雪旺细胞，进一步促进其增殖。雪旺细胞诱导产生的基膜形成的基膜管构建成的神经再生微环境提供了再生轴索所需要各种营养因素。二者作用，共同促进周围神经损伤的修复再生。

2 传统神经修补方式

传统的神经损伤后的修复方式，包括神经外膜原位吻合、神经束膜端端吻合及神经外膜-束膜的吻合等[11]。这些修复方式经常会导致神经束间的错对、端端吻合口处的瘢痕形成、轴突错乱生长，从而影响了神经功能的恢复，甚至会加重患者痛苦。传统的损伤神经断端原位缝合很难达到很好的功能束对接，很难保持神经细胞体的原有活性，难以避免神经束的错对、神经束的遗漏(断端的逃逸)及吻合口的结缔组织增生，从而影响神经的功能恢复[12]。传统神经吻合方法发生的错对、吻合口瘢痕形成等都将会导致神经断端的膨胀，形成神经瘤或者逃逸到神经外膜的周围组织中，在体表有明显的触摸痛点，常常需要二次手术切除神经瘤[13]。

3 小间隙神经吻合方式的发展

3．1 自体组织神经套管小间隙桥接方式 医学界一直在不断的探索、研究更好的手术方式替代传统的神经修复方式。随着神经的再生理论被重复和论证，各种神经导管应用于修复周围神经损伤成为现阶段一种新的治疗方法，也就是在神经断端之间形成一个适当的狭小间隙，应用一定长度的神经导管桥接受损神经的远端和近端，形成一密闭的、有利于神经自我修复的微环境，该微环境构建了神经生长的营养诱导空间，进而能够更好的恢复损伤的神经功能[14]。学者们开始尝试着用自体组织桥接周围神经的断端，如自体动、静脉、羊膜、神经外膜等。动、静脉作为桥接物在修复周围神经损伤方面已得到了诸多证实[15]。众多学者的实验结果表明，利用静脉做为神经导管桥接受损伤的神经，神经大致正常生长，且能够得到较为完整的神经干，相对于传统神经修复方式，神经传导速度较快，最重要的是明显减少了周围结缔组织增生所带来的影响，神经纤维恢复到有序位置，明显优于传统的神经修复方式[16]。而应用动脉做为神经导管桥接吻合大鼠腓总神经的实验与传统神经外膜原位吻合缝合法进行对比研究，通过免疫组织化学观察表明，动脉做为神经导管修复损伤的周围神经，也明显优于传统的神经修复方式[17]。虽然利用自体组织构成神经修复套管桥接修复损伤的周围神经取得很好效果，但静脉做为套管存在其自身的缺陷，管壁薄，无明显肌力支撑，极易塌陷，无法完好的形成神经生长所需的微环境结构，很难形成有效的管桥支撑，甚至阻碍神经的自我修复生长；动脉做为神经套管修复周围神经损伤相对于静脉具有很好的优越性，但动脉在机体内为供血管道，破坏动脉有着不可预期的后果，可能增加机体的损伤，故其不可能广泛应用于临床[18]。

3．2 自体神经外膜小间隙吻合方式 应用小间隙方式吻合受损伤的神经，对神经的愈合是十分有利的[19]。应用大鼠腓总神经实验得到结论为，在神经离断间隙为1～4 mm时，在神经愈合上有明显的趋势。而大鼠的坐骨神经这一间隙为2～5 mm时为最佳有利于神经再生，这一数值对小间隙神经修复实验的研究有着重大意义[20]。现阶段较成熟的技术是应用受损伤神经断端外膜自体翻转，去除部分坏死变性的或者正常的神经组织，然后复位翻转的外膜行端端吻合，及形成神经断端的小间隙微环境。应用损伤的神经断端外膜小间隙吻合桥接，对受损伤的神经断端有很好的诱导性，但其自身有一定的的缺陷，不能支撑起小间隙的构架，也无法很好的保护已受损伤了的神经断端。尤其是切除部分神经后增加的神经损伤的长度，使得需要较长的神经再生修复，增加了损伤修复时间。上述无论是自体组织神经套管小间隙桥接方式还是自体神经外膜小间隙吻合方式来修复受损的神经，这些方法在一定程度上都需要选取部分自体组织来取代受损伤了的神经外膜，损伤了机体自身组织。采用动、静脉或者其他神经组织等将严重影响机体组织血运及感觉甚至功能变化．尤其是血管、神经的选取很难选择，使得自体神经外膜小间隙吻合方式在临床上的应用有很大阻碍[21-23]。

4 人造神经套管

4．1 不可降解神经套管 随着现代医学在神经修复工程方面的进一步研究，生物材料制作神经导管得到广泛应用。其中硅胶管作为桥接物应用于受损伤的神经组织，并被广泛的接受一时，但其效果明显差于应用自体组织修复受损神经，同时硅胶管做为神经导管存在不可降解性，对大分子物质也不可渗透，对神经易形成压迫、崁顿，且有并发炎症的风险，常常需要再次手术取出这些不可降解材料制作的神经套管[24]。其他的非降解的材料，同样存在着这些缺陷，甚至引起机体自身对其的免疫反应[25]。不可降解材料神经套管，其材质与神经外膜也有明显差异，在吻合方式上无法达到稳定的固定，应用前景仍然不容乐观。

4．2 可降解神经生物套管 为了不断解决各种神经修复方法的缺陷，出现了可以降解的神经生物套管，在材质质地上与自体组织有高度的相似性。应用机体可以自我吸收的生物材料制成的神经导管能够被自身自我吸收，且又可减小手术取出导管再次损伤神经的几率；同时也避免了使用非生物降解导管时可能出现的神经压迫、崁顿、炎症化等问题，越来越体现出明显的实用性[26]。胶原是细胞外基质的主要成分，有促进细胞增殖和组织修复的能力，而且与神经组织有很好的相容性[27-28]。研究发现，胶原做为修复周围神经的生物导管材料，在周围神经损伤修复再生过程中有着其自身特有的生物学特性[29-30]。可降解生物材料的降解程度与小间隙的空间大小和对分子物质的渗透性紧密相关，小间隙的微环境空间越小和分子物质渗透的越差，其降解速度越快。同时应用可吸收的生物套管桥接修复受损伤了的周围神经，相对于其他传统的修复方式，能够明显较少受损神经在修复过程中的疼痛，显著提高了疼痛阈值[5，13]。

5 神经修复的微环境

周围神经受损后，神经损伤处的远端纤维轴突等组织结构发生变性，而神经纤维的外侧基膜仍存在未被破坏，同时出现大量血旺细胞，部分雪旺细胞快速增生，分泌多种因子构建基膜管，形成的基膜管能够很好的诱导神经再生轴索的向内生长，对促进周围神经再生有重要的作用。而基膜管内的细胞排列成索状，形成细胞桥并桥接两断端，从而构成神经再生微环境，同时分泌多种活性物质，如细胞基质、神经营养因子等[31]。神经营养因子有很多种，胰岛素样生长因子(IGF-1)及碱性纤维细胞生长因子(bFGF)，具有诱导雪旺细胞分化、促进再生轴索，进而促进周围神经进行自我再生的作用。在神经微环境再生室内远端断端神经分泌各种活性因子诱导近端神经断端向远端神经内膜管内有选择性的长入。在这个神经微环境再生室内，能够防止再生的神经轴突盲目生长，也防止了瘢痕压迫再生神经，同时能有效阻止周围组织崁顿进入到再生室阻碍神经再生。神经再生微环境室的构建，明显有利于再生神经的功能恢复，也更加有利于病损神经支配区域的功能及感觉恢复[32-33]。

6 讨论

综合学者们的经验结果分析，在修复周围神经损伤的研究进展过程中，不同的修复方式有各自的特点，无论是利用自体组织、人工材料还是复合材料来修复外周神经的断裂损伤，都较传统的端端吻合更加有利于神经的修复，在神经生长微环境的进一步研究基础上，结合微环境与多种吻合方式修复神经损伤已成为一种新的技术，其理论依据是神经生长因子及神经自体碎片都有促进神经自我修复的功能，及生物套管修复周围神经损伤理论的提出和学者对其研究的成果，其共同点是形成供神经生长的小间隙神经生长腔室，结合促神经生长因子，构成稳定的密闭微环境。在此微环境下远端神经诱导近端神经再生。促神经生长因子与神经碎片结合可吸收生物套管以小间隙吻合受损神经不仅提供了神经自我修复的空间，还提供了神经自我恢复的各种因子，弥补了单一方式修复周围神经损伤的不足，但在修复大范围的周围神经损伤及中枢神经损伤时还存在一定的困难。随着科技的发展、技术的不断成熟、微环境的进一步探索研究，相信促神经生长因子与神经碎片结合可吸收生物套管以小间隙吻合法修复周围神经损伤的前景更加广阔，能够在临床中进一步应用而减轻因神经受损给患者带来的痛苦。

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(收稿2016-05-16)

内蒙古自然基金(编号：2014MS0822)

R651.3

A

1673-5110(2016)22-0118-03