冠心病再灌注治疗后的若干问题及中医药干预对策

2016-01-25李俊平郭丽丽陈恒文

中西医结合心脑血管病杂志 2016年9期

关键词：胸痹冠心病

李俊平，郭丽丽，陈　中，陈恒文，王　阶

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)

·综述与进展·

冠心病再灌注治疗后的若干问题及中医药干预对策

李俊平，郭丽丽，陈中，陈恒文，王阶

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)

摘要：冠心病血运重建治疗虽然解决了冠状动脉狭窄的近期问题，但并不是一劳永逸，血运重建后近期出现的无复流等再灌注损伤及远期的再狭窄问题仍然是制约临床疗效的瓶颈。血运重建后病人的心绞痛症状依然存在，生命质量依然不高，解决这些问题成为临床医生的重大难题。中医的辨证论治及中药的多靶点多通道干预优势，为如何更好地解决这一临床难题提供了良好的对策。

关键词：冠心病；再灌注治疗；中医干预对策；胸痹

溶栓治疗、经皮冠状动脉治疗(PCI)、冠状动脉旁路移植(CABG)是冠心病再灌注治疗的三大手段。其中PCI 因痛苦小、风险小、操作便捷、微创及恢复快等优点已成为现代冠心病血运重建的主要方式。我国在1984年完成第一例PCI，此后该技术蓬勃发展，2001年完成了16 345例，成功率97%，全年的例数超过了过去15年的总和[1]。2013年我国PCI的病例数超过40万例，位居世界第二[2]。但是该治疗只是一种局部治疗手段，并不能终止动脉粥样硬化这一冠心病的病理基础的进程，诸多病人在血运重建后依然有胸闷、胸痛等心绞痛症状，本研究就可能的原因及中医药治疗对策作一综述。

1再灌注治疗后存在的问题

1.1无复流现象所谓无复流现象是指在PCI术中罪犯血管已经再通，心肌组织无灌注或灌注不良，即为无复流现象[3]，其确切机制不太明了。无复流临床可表现为病人胸痛不缓解甚至加剧、心电图ST段无明显回降甚至再次抬高，一些心肌梗死病人发生无复流现象后更容易发生充血性心力衰竭、心律失常和心源性猝死[4]，增加病人的再住院率和再梗死率。近几年研究均发现PCI术后无复流的发生率约为7.91%[5]，回观PCI的操作过程本身对冠脉就是一种伤害，如球囊扩张过程中造成血管内膜损伤引起生长因子释放，加上血小板激活、白细胞黏附与破裂的粥样斑块等引起炎症反应，形成附壁血栓，造成微血管栓塞和痉挛进而进一步增强心肌坏死[6]，或者造成无复流，无复流发生时可见某些炎症因子升高[7]。所以推测其可能和血小板激活及炎症反应有关。无复流不仅造成药物治疗无效，高危人群中还增加长期死亡率[8]。有Meta分析[9]发现PCI术前应用替罗非班抗血小板治疗可起到预防无复流、提高左室射血分数和减少心血管主要不良事件发生的作用，这也间接佐证了血小板激活这一机制。

1.2心肌顿抑心肌顿抑是心肌缺血再灌注后普遍出现的一种现象[10]，具体指心肌缺血再灌注后心肌组织虽然恢复了正常的血流但其仍然存在收缩功能障碍，是一种可逆性的缺血再灌注损伤。它存在于多种临床情况中，比如各种再灌注治疗后及心脏复律治疗后[11]。尽管心肌顿抑是一种可逆反应，但依然会造成病人左心功能恶化，一方面病人会出现乏力、气短、少尿等临床症状，另一方面增加再住院率影响病人预后。早在20年前就提出氧自由基损伤和钙超载损伤心肌细胞的收缩装置而导致心肌顿抑[12]，氧自由基和钙超载相互影响促进心肌收缩蛋白对钙的反应性降低，影响心肌细胞兴奋收缩耦联而降低心肌收缩能力。近来研究还发现心肌细胞能量代谢障碍[13]、微血管痉挛等均有可能参与心肌顿抑的发生。

1.3血运重建后再狭窄2002年，在中国入选1 189例Cypher支架的置入者，结果发现12个月的造影支架内再狭窄率为4.8%，节段内再狭窄率为9.6%，总的支架血栓发生率为1.2%[1]，也有研究报道支架术后再狭窄率在22%～31.6%。如上所述，PCI本身为侵入性治疗手段，在此过程中不可避免地发生血管内膜的医源性损伤，进而激发促血栓形成因子、炎症因子趋化、血管平滑肌细胞增殖、细胞外基质形成最终引起血管重塑，即成再狭窄。据悉，术后半年内的心绞痛发作60%是由再狭窄造成，多种因子参与这一病理过程。内皮素及其受体刺激产生血管内皮生长因子(VEGF)，刺激血小板聚集和巨噬细胞的趋化促进血管再狭窄的发生[14]，Toll样受体4(TLR4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及致炎因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)通过介导炎症反应参与支架术后再狭窄的发生[15-16]。高脂联素(APN)水平病人再狭窄率发生率低[17]，提示其可能通过抑制血管内膜增殖阻止血管不利的重塑而防止再狭窄的发生。进而衍生出一系列药物涂层支架，紫杉醇通过与微管素的亚单位结合，阻止微管的功能，从而发挥其抗增殖作用[18]，以此防止再狭窄；Cypher支架里的雷帕霉素通过与胞质受体免疫球蛋白结合，使p27蛋白表达增强，减少T细胞增殖，从而抑制平滑肌细胞增殖和迁移防止再狭窄[19]。

2西医干预策略

冠心病支架术后除了各危险因素、注重生活方式改变以外，有几种临床常用药物对PCI以后病人大有裨益。

2.1钙拮抗剂心肌再灌注损伤中Na+/H+交换蛋白(NHE)、Na+/ Ca2+交换蛋白(NCX)激活及其他原因导致心肌细胞钙超载对细胞造成损伤。以往动物实验表明NHE和NCX抑制剂能减轻心肌细胞钙超载而发挥保护心肌的作用，抵抗心肌细胞的缺血缺氧[20-21]，二者的联合应用更能减轻由心肌钙超载引起的心律失常[22]，但这些尚未在临床大规模应用。临床常用的氨氯地平早在10年前就已证实能通过保护心肌细胞线粒体而减轻犬心肌梗死时细胞的损害程度，缩小心肌梗死范围[23]，更能促进大鼠心肌梗死模型缺血区血管新生及心肌梗死后心功能[24]，降低稳定型心绞痛病人发生中风及行冠脉介入治疗的风险[25]。

2.2抗血小板治疗P2Y12是血小板上两个二磷酸腺苷(ADP)受体之一，该受体不仅能放大血小板的聚集信号，也可以促进血小板颗粒的释放及血小板促凝活性的增强，故是一个比较理想的药物靶标。P2Y12受体抑制剂氯吡格雷甚至其同类药物普拉格雷、替格瑞洛等被广泛用于冠心病PCI术后，更是被写入欧洲心脏病协会指南中。PLATO研究表明，在合并慢性阻塞性肺疾病的冠心病病人中亦能绝对降低其缺血事件发生而不增加出血风险[26]。

2.3非药物干预临床研究表明，心肌梗死前心绞痛发作可以减小ST段抬高性心肌梗死病人的心肌梗死面积和减轻该类病人PCI术后缺血再灌注损伤[27]，但由于无法预知和操控心肌梗死前心绞痛发作的程度，此方面临床应用有一定局限性。

3中医药治疗对策

3.1分阶段论治中医无冠心病再灌注治疗的说法，按疾病归属于“胸痹”范畴。郭维琴[28]认为冠心病病机本属于本虚标实，行PCI者大多是在正气亏虚，痰瘀痹阻心脉时所采取的紧急措施，加之外源性的干预措施耗气伤血，金刃损伤进一步形成新的瘀血，结合现代医学发病机制认为虚、瘀、热毒是PCI后的病理因素。并将治疗分为三个阶段：PCI术后即刻至1个月以活血化瘀、清热解毒为主，术后1个月～6个月以益气活血、清热凉血为主，PCI术后再狭窄发生补正气为主辅以益气通脉、养阴、温阳等[29]。

3.2传统辨证分型论治近现代医家结合胸痹的传统治法，依据其症状将冠心病再灌注治疗后状态分为：气虚血瘀、痰瘀互阻、气阴两虚、心阳虚、肾阴虚、气滞血瘀、寒凝阻滞等类型，据此确定治法，分别给予相应的汤剂、胶囊剂或片剂进行治疗。只要辨证准确，理法方药适当，均能达到降低血液中相关标志物[30]、改善心绞痛症状[31]、甚至改善病人心功能[32]及阻止再狭窄的发生的作用[33-34]。虽然有一定成效但却大多是小样本、单中心研究，对其确切机制及作用靶点不甚明了。中药成分较复杂，复方成分更为难明，所以寻求效大力专的中药提取成分，并明确其药理机制、作用靶点是未来的研究方向。

3.3中药单药提取成分及复方提取成分有学者用文本挖掘技术调研发现，丹参、三七、银杏、川芎、黄芪、当归、赤芍等是冠心病高频常用药[35-36]。这些高频药的提取物在治疗冠心病方面也有不俗的疗效。丹参酮可抑制大鼠颈动脉损伤后的内膜增生，可能通过抑制生长因子介导的平滑肌细胞增殖的信号通路而对血管再狭窄具有防治作用[37]；三七总皂苷可能通过促进血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡而抑制其增殖，抑制大鼠静脉移植血管桥新生内膜的增生而防止血管再狭窄[38]，三七皂苷可能抑制原癌基因的表达，从而直接抑制平滑肌增殖的细胞周期达到防止再狭窄的目的[39]；银杏提取物可能通过清除氧自由基、降低血液脂质含量防止血管内皮损伤阻止再狭窄的发生[40]；川芎嗪通过下调Wnt信号通路抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的VSMC增殖预防血管再狭窄[41]。临床上将治疗胸痹确实有效的经方或者验方进行逐味提取主要功效成分，并对其进行纯化、活性跟踪、安全性考察，对药理作用和作用靶点进行探索，或许为新药研发的又一方向。

4小结

近年来中医药防治冠心病血运重建后再发心绞痛的临床及基础研究进行了很多探索，其中大多是在以西药控制好各危险因素基础上联合中药治疗，二者取长补短。在分阶段、辨证论治的基础上还需挖掘中药的自身优点。中药多靶点多通道的调控优势，不是某一种西药可以比拟的，要结合传统三因制宜的组方理论，借鉴中药的现代化知识，宏观微观齐头并进，在基础研究中上升到细胞、分子及基因水平，使中药配伍创新又不失传统特色。除了开展大样本多中心的高水平临床研究，为中医药治疗血运重建后再发心绞痛提供精准的循证支持外，还可以采用近年来发展起来的生物信息学技术，找寻干预再灌注损伤的靶基因，和某种中药作用靶蛋白靶基因进行交联，明确其发挥作用的生物学通路及分子机制。

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