复发性急性胰腺炎的病因学研究进展



复发性急性胰腺炎的病因学研究进展

张菂 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是消化系统的常见急症，其中10%～30%的患者为复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-4]。RAP是指临床上多种病因导致的AP反复发作(发作次数大于2次)，常常以轻度发作为主。反复发作的AP不仅降低了患者的生活质量，也加重了患者的医疗负担。在日渐完善的影像检查、内镜介入等诊断技术的支持下，大部分的RAP患者能够得到病因学诊断，对于小部分难以明确病因诊断的称为“特发性”RAP(idiopathic RAP，IRAP)。本文对RAP的认识历程、病因诊断、病因分类等方面的研究做一综述。

一、RAP的认识历程

对RAP的认识可以追溯到1948年，由外科医生Doubilet等[5]首次提出。1963年，在法国马赛的胰腺疾病研讨会上，来自欧洲七国的胰腺病领域的临床专家和病理学家根据该病的临床和病理特征，提出了RAP的概念，并强调了它与慢性胰腺炎(CP)的病理区别[6]，但这个认识主要依赖于临床和病理特征的描述，并没有深入地进行病因学区分。随着对该病研究的不断深入，这一疾病的认识也更加充实，尤其是病因上的分类也更加细致[7]。值得一提的是，部分RAP最终可能演化成CP，甚至胰腺肿瘤等[8]，这种病程的转归提示RAP可能是以上疾病的早期临床表现，但这种潜在的关系仍需要更广泛、更长期的临床研究。

二、RAP的诊断标准

根据近年来对RAP概念的阐述和认识，RAP的诊断应该满足如下标准：患者的病程中至少反复2次独立的AP发作。“独立”是指间隔3个月的AP单次发作，每次AP发作经治疗后症状能够明显改善或痊愈。由于大多数的AP发作恢复期为3个月，目前较为广泛的观点认为发作时间间隔为

3个月较为合理[9-12]。

有学者提出对RAP进行分级诊断[13]，但分级的策略有所不同。分级诊断可以基于临床检查手段逐级实施，目前较为推荐的分级策略是先通过患者的临床病史、体格检查、基本实验室检查(肝功能、血钙、三酰甘油水平等)以及腹部B超、CT、磁共振、超声内镜(EUS)等无创检查明确其独立病因，不能查明病因的即是IRAP，这就是RAP的一级诊断；这些无法明确病因诊断的患者可行有创检查(如ERCP、EUS-FNA等)及基因学筛查，进一步探寻病因；若有少数患者虽然历经大量检查手段仍然无法找到病因则诊断为“真性”IRAP(ture IRAP，TIRAP)，这部分患者需要对病情长期跟踪随访，此为RAP的二级诊断。

三、RAP的病因学研究

目前随着对RAP的认识不断加深，对其病因的探究也越来越受到关注。RAP的病因复杂多样。尽管RAP的病因明确与否与疾病预后情况的关系仍有争议[2,14-15]，但无论如何，多数观点都认为早期进行病因诊断和对因施治对改善患者预后都有积极意义。

虽然存在人种、国别、临床标准等因素的不统一，但是回顾近10年的国内外较大样本的研究报道，能够发现68%～81%的RAP患者在一级诊断中能够得到病因学的诊断，最主要病因集中在酒精性、胆源性。其中发达国家的最常见病因是酒精，并且更容易合并坏死性胰腺炎，而发展中国家(包括中国、印度等)最常见病因是胆源性[1-5,16-17]。仍有30%～40%的病例诊断为IRAP，极少数患者尚无法找到病因，即TIRAP。下面就对RAP的常见病因做一分述。

1．酒精性：作为西方国家的AP首要病因，酒精相关的胰腺炎发病年龄早，并且更容易复发。Yang等[18]报道美国的RAP病因中，酒精性因素高达30%。相当一部分患者在AP发作前都有长达5～10年的过量饮酒史，有的甚至贯穿整个病程，最后进展至CP[19]。已有的研究提示，酒精不仅能直接作用于胰腺腺泡细胞，刺激分泌大量包含溶酶体酶和胆囊收缩素(CCK)的胰液，还会直接对腺泡细胞产生杀伤作用。然而，这些机制的研究尚未完全阐明，很多基因和环境因素可能共同作用其中。

2．胆源性：胆源性多指胆道系统及胆囊的结石、泥沙样结石、微结石和钙盐沉积等。这些因素常会导致在十二指肠乳头开口处(共同通道)发生机械性梗阻或Oddi括约肌的痉挛，引起胰液引流障碍或者胆汁逆流进而造成胰管高压，导致AP。共同通道理论能够较好地解释这一病理生理变化，虽然尚未完全得到公认，但有经典的临床研究给予了支持[20-21]。对于微小结石，过去胆汁显微镜为主要检查诊断手段，当时的观点认为微小结石与RAP关系密切，约有60%的IRAP患者镜下发现有微结石。然而随着EUS的普及，关于胆道微结石有了新的观点，有文献报道，仅有13%的患者发现了微结石，微结石与RAP的相关性大大降低[16]。因此在微结石领域仍有很多问题需要进一步证实和阐明。

3．胰腺分裂(PD)：胰腺分裂是胰腺的先天解剖结构异常，正常人群的发生率约为5%[22]。长期以来对于PD是否导致RAP一直存有争论[23-24]。最新的一系列回顾性研究认为，PD本身并非导致RAP，但是PD患者往往提示有一系列相关基因突变。Bertin等[25]发现PD患者往往伴随CFTR基因的突变，更多倾向认为这些基因突变起到了诱导因子的作用，更容易导致RAP。

4．Oddi括约肌功能障碍(SOD)：胆囊切除术后依旧反复发作的腹痛可能和SOD相关。SOD直接导致胰液引流不畅。虽然SOD与RAP的因果关系尚不明确，但现有的研究提示SOD对疼痛复发起着十分重要的作用，因此，有学者认为SOD患者行EST能够改善预后[26]。然而，最新的一项临床研究表明，214例胆囊切除术后SOD患者随机2∶1分为手术组和假手术组，手术组病例又将胰管高压的病例等比例分成胆管括约肌切开组和乳头括约肌切开组，同时额外设立了72例传统ERCP患者作为观察对照组，为期9或12个月的盲法随访后，结果并不支持ERCP和EST作为SOD治疗的有效手段[27]。

5.代谢因素：较为常见的代谢因素是高三酰甘油血症(以下简称高脂血症)和高钙血症。如今，高脂血症成为越来越普遍的一种代谢综合征，会导致血液黏滞度升高和胰腺微循环障碍。一般认为三酰甘油水平高于10 g/L就会损害胰腺，因此有效降低血脂、控制体重和脂肪摄入能够预防RAP的复发[28]。高钙血症的诱因很多，与RAP相关的最重要的因素是甲状旁腺功能亢进症，因此建议在AP发作时检查血钙水平，避免漏诊。

6．氧自由基损伤：Witt等[29]的研究发现，由于偏食等原因，CP患者的血清中抗氧化剂(例如硒，维生素A、C、E，核黄素等)水平会降低，尤其在AP发作时会达到最低值。研究人员进一步设想抗氧化剂也许有对抗RAP复发的作用，但这一假设仍需要更多的临床和基础研究进行证实。

7．药物：目前已知的可引起胰腺功能损伤的药物多达100余种，有学者基于循证分级将胰腺炎相关药物分为4级，认为这些药物的长期使用有可能导致RAP的反复发作[30]。

8．遗传因素：基因突变使得部分人群RAP尤其是IRAP的易患率大大增加。不仅如此，突变还与胰腺先天解剖结构异常(如PD)和代谢性疾病的发病密切相关，这些因素都会成为RAP发生的因素。随着Whitcomb[31]阐述了基因突变在胰腺炎中的作用，大量的研究纷纷报道了多种易感基因或者调控基因在RAP发生机制中的作用。

目前RAP最重要的突变关键基因包括囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)、丝氨酸蛋白酶抑制因子(SPINK1)、胰蛋白酶原基因(PRSS1)。有研究显示，有相关基因突变的儿童发生RAP的风险更高[32]。Lucidi等[33]研究了78例儿童IRAP患者，基因突变率高达51.2%(CFTR 39.6%，SPINK1 7.1%，PRSS1 4.5%)。基因检测的成本较高，目前临床上应用较多的仅仅有PRSS1，这可能因为该基因也与很多胰腺恶性肿瘤密切相关，其他的基因检测仅用于科研领域而尚未推广。因此，兼顾经济与效能的考虑，有学者提出“逐级检测”的观点，筛查优先度为PRSS1>CFTR>SPINK1[34-35]，但这种优先级推荐是否适用于东方人种尚需要进一步证实。需要指出的是，目前基因学检测难以用于指导临床治疗，其检测意义在于查找病因，分析IRAP的遗传背景，并且借此预测RAP患者发生癌变或进展为CP的危险因素。(1)CFTR基因突变：这一显性基因的突变常常导致胰腺外分泌功能的异常。CFTR基因的突变会引起定位于上皮细胞膜上的氯离子通道蛋白的缺陷，氯离子跨膜受限，这直接导致胰腺导管上皮分泌物以黏液为主，使得胰管内持续高压。长此以往，这种改变甚至会引起胰管结构的改变。这一突变会引起一系列临床症状，最常见的就是非炎症性胰腺外分泌功能不全，还包括RAP、无症状的高淀粉酶血症等。CFTR基因突变的杂合子往往是健康表型，但发生胰腺炎的风险较之正常人要高。(2)SPINK1基因突变：SPINK1基因的正常表达能够对胰腺有保护作用，这种保护作用是因为它能够对胰蛋白酶激活起负反馈调节作用。部分患者虽然有SPINK1基因的变异，但是蛋白功能存在(杂合子)，在同样的基因和环境因素下，有更高的风险发生胰腺炎。有研究显示，大约16%～23%的CP青少年患者合并有SPINK1基因的突变，而在健康对照组，突变率仅为2%[36]。由此推测，SPINK1基因的突变极大地提升人群罹患RAP的风险。(3)PRSS1基因突变：胰蛋白酶原激活基因突变在遗传性胰腺炎中的作用已经由Whitcomb[31]证实。这个定位于常染色体上的基因缺陷会使胰蛋白酶在胰腺内过早、过多激活的保护机制弱化甚至丧失，进而使胰腺炎症(尤其是在儿童时期)频繁发作。此外，这些异常激活的胰蛋白酶长期流经胆胰管汇聚通道，势必会诱发括约肌的慢性炎症，这也是SOD一个重要形成机制[37]。

四、展望

RAP日渐受到人们的重视。近几年，人们在对RAP的病因和发病机制的认识上取得了长足进步，这为开展针对病因的干预治疗和控制复发打下了基础。已经有学者和临床医师探索了一些治疗方式，比如大剂量胰酶替代治疗、内镜下行胰管引流、胆囊切除[38]等，但是围绕治疗指征及有效性的问题依旧存在争议。

在RAP尤其是IRAP的基因学诊断方面已经取得很多进展，定位了部分已知的关键基因，但RAP的遗传背景研究刚刚起步，尚不能充分阐明基因(突变)因素在影响RAP的首次发作、复发和疾病转归(癌变或者进展为CP)等方面所扮演的角色。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.017

国家自然科学基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光计划(12CG40)；上海市卫生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年医生培养计划(AB83030002015034)

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-06-02)