急性胰腺炎营养支持治疗的研究进展



·综述与讲座·

急性胰腺炎营养支持治疗的研究进展

赵忠杰 孙备

急性胰腺炎(AP)是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，病情较重者可发生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并可伴有器官功能障碍的疾病。最新修订的《急性胰腺炎诊治指南(2014版)》[1]中，将AP按严重程度分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderatrly acute pancreatitis，MSAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。MAP患者只需短期禁食，不需额外营养支持；而SAP患者机体处于高代谢、高分解状态，病情重，病程长，加之治疗早期多给予禁食或胃肠减压，易发生营养不良，故临床营养支持治疗尤为重要[2]。但是国内外学者对营养支持的方式、时机、途径等方面仍存在较大争议。

一、AP时胰腺分泌特点

胰腺外分泌功能由神经和体液调节，神经调节在其分泌活动中占主导地位。AP发生时，胰腺的分泌功能受损，影响机体的消化和吸收功能。Winter等[3]发现AP患者饮食后胰酶分泌特别是胰蛋白酶、胰脂肪酶与健康对照组比较显著降低，说明饮食对病变胰腺的正常刺激作用消失，胰腺腺泡细胞的分泌功能被阻断。目前对AP早期的胰腺外分泌功能状况所知较少，具体机制尚不清楚，推测可能与阻断胰腺分泌的神经途径有关，因为神经途径主导胰酶分泌。

传统观点认为，SAP患者胰腺外分泌功能被激活，胰腺释放大量的蛋白水解酶，引起胰腺及胰腺周围组织自身消化，使患者的病情不断恶化。治疗必须要考虑如何避免对胰腺的刺激，减少胰液分泌，防止胰腺进一步自身消化。Ragins等[4]提出胰腺休息(pancreatic rest)的概念，为胰腺炎治疗上的禁食、休息疗法提供了坚实的理论依据。因此，肠外营养在早期的SAP营养支持治疗中发挥了重要作用。

二、肠外营养(parenteral nutrition，PN)

1974年Feller[5]提出全肠外营养(TPN)能够改善SAP患者的预后，在此后的相当长时间内，TPN一直作为SAP营养治疗的标准模式应用于临床。SAP早期常常出现超高代谢反应和严重应激，蛋白质分解、糖原异生和脂肪动员增加, 导致机体内环境紊乱，免疫功能低下和营养不良，而PN具有易实施、效果确切、无明显胃肠道不良反应等优点，既达到营

养支持的目的，又减少了对胰腺的刺激。PN时间的选择一般在入院24～72 h，多采用中心静脉途径。首选的供能物质以碳水化合物为宜，葡萄糖能阻止内源性糖异生作用，从而部分逆转蛋白质分解代谢。此外用碳水化合物替代脂肪作为主要能量来源，可降低高三酰甘油血症的潜在危险[4]。PN最主要并发症为高血糖，PN相关的高血糖发生率可达10% ～88%[5]；发生高血糖的原因与 SAP早期胰腺功能受损、代谢异常、胰岛素抵抗等相关。将血糖控制在8.0 mmol/L以下可显著降低并发症发生率。

虽然含脂肪乳剂的PN对SAP患者是安全的，但SAP患者应用脂肪乳剂仍需谨慎：对于已经存在高脂血症的SAP患者，慎用或不用脂肪乳剂；对于无高脂血症的SAP患者，则应避免高脂血症的发生。应用脂肪乳剂前后应监测血脂水平，一般认为，当血浆三酰甘油浓度高于4.4 mmol/L，输入脂肪乳剂6 h后仍不能廓清者，应禁止输入脂肪乳剂[6]。

SAP早期营养不良的问题并不突出，且由于严重的代谢紊乱和炎症递质作用，机体对外源性营养底物利用障碍。因此，本阶段营养支持的重点是纠正代谢紊乱，尽可能将蛋白质的丢失减少到相对合理的水平，既不因营养物质不足造成机体额外的分解，也不能因营养不当或"过度营养"加重肺、肾脏、肝脏等重要脏器的负担。此阶段患者的能量需要量可按照间接能量测量法测定的机体静息能量消耗值供给，或按照1.1～1.3倍Harris-Benedict公式估算值供给。营养液的配制应以"全合一"营养液方式，补充每日电解质的需要量，同时应及时监测电解质浓度，并依此调整供给量。

PN的应用明显改善了SAP患者的营养状态，但也存在许多并发症，如引起高血糖、高脂血症等代谢不良反应；长期PN会导致胆道系统胆汁淤积与肝脏损害；静脉置管增加导管相关性感染概率。此外，禁食作为医源性因素会加重胃肠道功能异常，破坏肠道微生态稳定性，导致肠道黏膜萎缩、肠道通透性增加，细菌和内毒素易位，进而继发腹腔或腹膜后感染。

三、肠内营养(enteral nutrition，EN)

EN一方面有助于维护肠黏膜细胞结构和功能的完整性，保持肠道微生态稳定，刺激消化道激素、酶及分泌性免疫球蛋白A(sIgA)的分泌，减少肠源性感染的发生；另一方面可反射性刺激胃肠道动力恢复，加速“胃肠激活”[7]。Al-Omran等[8]筛选了8个RCT临床研究进行荟萃分析显示，应用EN的SAP患者在病死率、多器官功能衰竭、全身性感染、手术率、局部感染发生率等方面均明显优于接受PN的患者。美国胃肠病学会2013年版《急性胰腺炎治疗指南》明确指出，对于SAP患者，推荐行EN以预防感染性并发症的发生[9]。因此，目前认为应早期开始EN，以减少菌群易位，降低多器官功能衰竭(MOF)等并发症发生率[10]，但在开展EN的具体途径、时机、输注方式、配剂类型等方面仍存在较大争议。

1．EN的途径：EN的途径主要有经鼻胃管、鼻肠管、经胃造瘘和经空肠造瘘等。目前多采用鼻空肠管(nasojejunal，NJ)或鼻胃管(nasogastric，NG) 途径进行营养支持。NJ方式将营养管放置到Treitz韧带远端，避免了头相、胃相和十二指肠对胰腺外分泌的刺激，利于胰腺恢复，已为多数学者所接受。然而，近年不断有研究及荟萃分析表明NG同样安全有效。Chang等[11]对3项前瞻性RCT行荟萃分析，发现NJ与NG两种途径进行营养支持治疗AP，两者在死亡率、呼吸道感染、营养相关性腹泻等指标方面均无差异。2013年美国胃肠病学会《急性胰腺炎治疗指南》提出NG与NJ效果相似且更易放置、经济实惠[9]，并指出正在进行更大规模的RCT以证实该理论；而同年的国际胰腺病协会与美国胰腺病学会发布的《急性胰腺炎处理指南》则表明，虽然NG安全可行且易于放置，但会引起部分患者出现胃排空障碍[12]。因此，目前AP患者采取NG还是NJ途径仍存在争议，尚需进一步临床验证[13]。根据我中心经验，我们认为EN首选NJ方式，优势在于其越过胰十二指肠，避免刺激胰腺外分泌，且能减轻胃潴留，降低反流误吸的风险。

2．EN的时机：SAP患者发病初期腹痛、腹胀、呕吐等消化道症状和体征比较明显，且多伴有不同程度的麻痹性肠梗阻，约60%～80%的患者还存在不同程度的腹腔高压，严重腹痛及呕吐者处于消化道功能极度紊乱状态，暂不宜行EN。研究表明，早期EN的SAP患者，其腹腔压力和腹腔高压发生率显著低于接受延期EN的SAP患者，当腹腔压力<2.0 kPa(15 mmHg)时，患者的EN耐受不良发生率显著低于腹腔压力>2.0 kPa者，提示轻度腹腔高压的SAP患者完全可以安全进行EN[14]。因此，判定EN时机的标准应当以病情评估为基础，以内环境稳定、胃肠功能开始恢复为起始标志，阵发性腹痛及局部压痛等腹部症状不应成为EN的禁忌，血清淀粉酶水平亦不能成为EN选择的指征。

综合近年国内外文献报道，以发病48 h内EN治疗为临界点对结果进行分析，结果表明48 h内实施EN后患者的感染、多器官功能障碍综合征(MODS)等并发症及死亡率与同期给予TPN者相比有统计学意义，而48 h后给予EN，两者间无统计学意义。大量临床研究亦表明，发病48 h内实施EN能够显著降低严重感染的发生率，甚至病死率[15-18]。有学者提出“早期肠内营养(early enteral nutrition，EEN)”概念，认为因空肠动力恢复较早，故不必等肠鸣音正常或肛门排气即可实施EN。Besselink等[19]研究认为，EEN可保护肠黏膜屏障功能、防止细菌易位，且SAP极早期可检测到细菌易位和过度生长，说明“治疗窗口”很窄，应尽早实施EEN。48 h后再给予EN则细菌易位已经发生，时间窗带来的获益大大减少[20]。

但EN也并非越早越好。Petrov等[21]以24 h为临界点对4项RCT行荟萃分析发现，SAP患者24 h内给予营养治疗，无论EN还是PN，其MOF、病死率、胰腺脓肿发生率均有所增加，认为AP发病24 h内，患者多处于SIRS甚至休克状态，消化道血管床关闭，黏膜缺血、通透性增强，且此期大量液体复苏造成胃肠壁水肿，此时行EN可能加重患者炎症反应和休克。Bakker等[22]最近的一项RCT，对两组AP患者分别予发病24 h内EN和发病72 h经口进食(必要时予EN)的预后进行分析。该研究纳入102例患者，结果发现两组患者在各种严重感染(胰腺坏死后感染、菌血症、肺炎等)的发生率及病死率方面差异均无统计学意义。该研究表明，AP患者早期(发病后24 h)行EN并不能有效降低感染及死亡发生率。研究者指出，出现该结果的原因可能是EEN的益处尚未达到人们的预期效果，或者EEN的最佳治疗窗口可能更早，而样本数量过少及该研究评分系统准确度不够也可能是出现阴性结果的原因。

因此，AP的EN治疗既不能消极等待，亦不可操之过急。应以内环境稳定、胃肠功能开始恢复为起始标志，提倡发病48 h内选择性给予EN。AP发病早期EN的治疗意义大于其营养意义，故AP早期应予以EN维护胃肠道功能，辅以PN，满足额外能量需求，逐步过渡到全肠内营养进而经口进食。

3．EN的输注：EN的输注方式可分为一次性投给、间隙滴注、连续滴注。具体输注方式的选择根据营养管类型、营养液配方及营养液的量等因素决定。一次性投给适用于NG及胃功能良好者，优点是接近日常饮食习惯和生理状态，每次给予100～300 ml，5～15 min内推注完成。间隙滴注优点是患者下床活动时间多，类似正常饮食，每次250～500 ml，每次持续时间30～60min，每日4～6次。连续滴注适用于NJ患者，应用输液泵12～24 h均匀持续输注，不良反应少，营养效果好。对于AP患者而言，连续滴注更能增加耐受性，减少胰腺刺激，促进肠蠕动，避免出现腹胀、腹泻等EN不良反应[23]。

调配好的标准肠内营养液的热量密度一般为4.18 kJ/ml(1 kcal/ml)，输注营养液时应注意循序渐进，开始时采用低浓度、低剂量、低速度，随后逐渐增加营养浓度、滴注速度及投给剂量，逐渐达到目标剂量104.7～125.6 kJ/(kg·d)[25～30 kcal/(kg·d)]。为避免高渗肠内营养液所致的容量和渗透作用引起的急性肠扩张、“倾倒”综合征和腹泻，滴注初速度控制在30～40 ml/h，适应后逐渐增加滴注速度至100～120 ml/h，同时注意EN营养液的温度保持在37℃左右，过热可能灼伤胃肠道黏膜，过冷可刺激肠道，引起肠痉挛或腹泻。

4．EN的配剂类型及辅助成分：肠内营养制剂根据其成分多分为要素型、半要素型、非要素型。要素型制剂含氨基酸、单糖、脂肪等，不经消化可以完全吸收；半要素型制剂含有葡萄糖聚合物、淀粉及三酰甘油，需少量消化后吸收；非要素型配剂包含非水解蛋白、复合糖、长链三酰甘油。对于SAP患者开展EN应遵循序贯原则，即先要素型或半要素型配剂，后非要素型配剂。但Poropat等[24]研究表明，非要素型配剂与要素或半要素配剂相比，并没有显著增加喂养的不耐受性 、感染的发生率及患者的病死率。

随着临床营养学的发展和对机体代谢过程认识的不断深入，临床上出现了将谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸和核苷酸等特殊营养物质联合应用于EN中的制剂，并称之为免疫增强型EN制剂。有学者将免疫增强型EN组与常规EN组相比，发现治疗后前组患者血IL-6、TNF-α浓度明显降低，从而减轻应激反应程度，有利于减少分解代谢和增加合成代谢。免疫增强型EN可通过特殊营养底物的药理作用减轻免疫应答，提高免疫功能，改善临床结局。在ICU患者中使用免疫增强型配剂，可明显减少感染并发症、机械通气时间、住院天数，但病死率上无明显降低[25]。亦有学者系统性回顾了免疫增强型配剂或者益生菌EN，结果并没有显著改善临床结局[24]。

AP多数为MAP，不需要给予额外的营养支持；对于SAP患者，推荐营养支持疗法。营养支持疗法中EN较PN能减少并发症发生率及病死率，其效果明显优于PN，但仍无法完全取代PN在SAP早期的治疗地位。当SAP患者内环境趋于稳定，胃肠功能开始恢复，应及时给予EN，患者腹部症状、血清淀粉酶水平、肠鸣音是否正常、有无排气等因素均不作为衡量是否实施EN的指标；目前普遍认为，发病48 h内选择性实施EN安全且对疾病转归有积极作用，但不可教条实施；患者EN多采用NJ连续滴注方式，有利于减少腹胀、腹泻等并发症，但NJ与NG相比哪种更具优势尚有争论。免疫增强型EN制剂具有广阔的应用前景。总之，SAP的营养支持疗法在许多方面仍存在争议，需要更多的RCT及相关试验来印证。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.015

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2015-06-19)