桥本氏病合并甲状腺乳头状癌机制的研究进展

赵远杰 罗定存 张煜 潘钢 丁金旺 彭友

●综 述

桥本氏病合并甲状腺乳头状癌机制的研究进展

赵远杰 罗定存 张煜 潘钢 丁金旺 彭友

桥本氏病（hashimoto thyroiditis，HT）又称桥本氏甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎，以腺体弥漫性T淋巴浆细胞浸润、体内特异性抗体升高、甲状腺组织结构破坏并最终引起甲状腺功能低下为主要特点。甲状腺癌是头颈部最为好发的内分泌恶性肿瘤，尤其甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最为常见，其发病率在全球迅速升高，成为美国20年来发病率增长最快的恶性肿瘤，国内也以平均5.92%年增幅快速增长，严重影响人类健康[1-2]。大量文献报道HT可合并PTC，近年来两者伴发的发生率不断上升[3-4]，已引起医学界的高度重视。笔者现就HT合并PTC机制的最新研究进展作一综述。

1 流行病特点

HT合并PTC最早由Dailey等于20世纪50年代报道，认为两者密切相关。其后学者通过大量回顾性分析对此观点进行了论述，支持了两者的相关性。大量研究均表明HT的癌变率要高于其他甲状腺疾病。甚至有学者报道，HT癌变的发生率是其他甲状腺疾病的3倍[5]。HT合并PTC的发生率近年来不断上升，男性患者较女性更为明显。在一项对1 735例患者的回顾性研究中显示，839例患者确诊患有HT，其中247例伴发了PTC，HT组癌变率明显高于非HT组（P＜0.05）。同时男性HT患者癌变率44.3%，远高于女性患者28.3%，差异有统计学意义[6]。文献报道的HT合并PTC的发病率差异较大，国外为0.5%～22.3%，国内为12.0%～29.4%，笔者认为其主要原因可能为：在不同种族背景影响下，患者HT伴发PTC的发病率存在差异；其次也存在对HT合并微小癌、隐匿癌的漏诊；或者是将癌灶周围淋巴反应诊断为HT，进而误诊为两者合并发生。

2 合并机制

2.1 HT可致PTC 临床工作者首先观察到，HT背景下的患者更易发生PTC。此后，大量的文献报道也证实了此现象，认为HT和PTC的关系密切，其具体机制尚在研究阶段，目前的主要学说如下。

2.1.1 HT是PTC的一种癌前病变 HT是一种自身免疫性甲状腺疾病。在多种因素作用下，机体对甲状腺组织失去免疫耐受，导致自身抗原的暴露，诱导炎症细胞浸润，最终可致癌变发生。有学者报道HT的癌变率可达29.4%，远高于非HT组的19.4%（P＜0.05）[6]，表明了HT的背景下更容易发生PTC。在一项回顾性研究中显示：HT患者的甲状腺癌变率随时间推移而逐年上升，为非HT患者的1.68倍，两者差异有统计学意义（P＜0.01）[7]。也有报道显示HT合并PTC的平均发病年龄为44.9岁，远小于非HT组49.1岁，表明HT促进了PTC的发生[8]。此外，HT作为一种自身免疫性炎症，可通过炎症致癌的机制介导癌的发生。相关研究报道，炎症可通过活性氧簇启动细胞氧化应激反应，诱导DNA的破坏和促使细胞凋亡，从而使磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）等类似通路过度激活进而引起癌变，提示这可能与HT合并PTC的发生有关[9]。另有研究显示：HT合并PTC时，HT病变区域与癌组织间可见上皮细胞增生，不典型增生及PTC的动态演变过程。而Lee等[10]研究也证实了上述观点：HT合并PTC时，HT病变区域与明显的癌巢区域之间伴上皮细胞过度增生、不典型增生过渡表现，而单纯PTC的患者中并无此现象，这提示了PTC可能由HT演变而来。这些进一步表明了HT是PTC的一种癌前病变。

2.1.2 内分泌影响 促甲状腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）是腺垂体分泌的促进甲状腺机能和生长的激素。目前认为TSH的表达水平是PTC发生的独立危险因素[11]，同时，PTC患者可通过口服甲状腺素片抑制TSH水平而获益。高水平的TSH作用于TSH受体使甲状腺滤泡上皮增生活跃，长期过度刺激可使甲状腺发生癌变。而HT介导的自身免疫性损伤可引起甲状腺组织的破坏，弥漫炎性细胞浸润，导致甲状腺素分泌的缺乏，通过负反馈轴使TSH分泌异常增加，从而促使了HT的癌变。

2.1.3 免疫作用 辅助性T细胞（helper T cell，Th）和抑制性T细胞（suppressor T cell，Ts）在人类正常的免疫过程中扮演了重要角色，这两者相互影响，使CD4+T和CD8+T细胞维持在正常范围，使免疫系统正常运作。两者若失衡，任意一方升高或降低，将打破最佳比例，从而造成免疫微环境的紊乱，引起疾病的发生。肿瘤和免疫是一个高度复杂的过程，免疫细胞的制衡系统是功能正常运作的关键。同时这个系统极为敏感和富有效率，免疫活跃可导致自身抗原暴露，引起自身损伤和癌基因的突变，而免疫低下使自身免疫监视不足，导致肿瘤的免疫逃逸。经典观点认为CD4+T细胞过度激活CD8+自然杀伤T细胞是介导HT发生和损伤的首要原因。随着炎症的加强，CD8+T细胞不断募集，致使局部CD4/CD8比值异常，影响了免疫微环境从而可能造成肿瘤的发生。有学者发现HT患者的CD4+T细胞较非HT组数量减少，而CD8+T细胞数量则显著增加，从而造成CD4/CD8比值失调，引起免疫失衡，促使了肿瘤免疫逃逸的发生，使HT患者更易发生癌变[12]。

目前认为HT的发病机制是从树突状细胞（dendritic cell，DCs）浸润开始的。DCs呈递抗原并介导淋巴细胞浸润，暴露自身抗原，最终导致甲状腺的特异性免疫应答，造成免疫杀伤。随着自身免疫反应增强，甲状腺滤泡上皮增生显著，导致了原癌基因的突变，使HT易发生癌变。DCs介导了HT的发生、发展。而事实上，DCs也存在于PTC中，通过诱导幼稚的CD4+T细胞分化来介导免疫逃逸，促进癌的发展[13]。首先DCs呈递抗原诱导了自身免疫，导致了HT的发生，其次随着自身免疫增强，原癌基因的突变和CD4+T的异常分化，使HT发生了癌变。提示DCs在HT发生癌变过程中发挥了重要作用。

此外，调节性T细胞是细胞外维稳的重要免疫抑制力量，甲状腺炎可通过下调调节性T细胞的免疫调节功能而被诱导。同时有研究表明，调节性T细胞的数量或功能下降，可使自身免疫T细胞活化增强，导致免疫失衡，促进了癌变的发生[14]。提示这可能是HT患者发生癌变的另一个重要原因。

2.1.4 RET/PTC假说 RET基因是一个在转化中发生重排的原癌基因，定位于第10号染色体10q11.2区，由21个外显子组成,编码一种穿膜的酪氨酸蛋白激酶受体。RET基因TM区与TK区之间的内含子中，RET基因断裂，TM区及细胞外区丢失，而TK区与一异源基因的5′末端融合，形成融合基因RET/PTC。RET原癌基因经基因重排后被称为PTC癌基因，与PTC的发生密切相关。（1）炎症促进了RET/PTC重排的发生：首先，HT作为一种自身免疫性疾病，募集炎症细胞浸润，导致自由基的产生、细胞因子的分泌和细胞增殖，进而诱发了甲状腺滤泡上皮细胞的RET/PTC重排。RET/PTC基因引起胞外区的半胱氨酸残基磷酸化，激活下游信号途径,或使胞内酪氨酸激酶区的底物特异性发生改变，使下游信号异常激活，启动了一系列级联反应，细胞增殖分化过度导致肿瘤形成。RET/PTC癌基因的表达几乎只存在于PTC中,而有学者在HT患者中也检出了RET/ PTC重排的发生，提示HT与PTC密切相关。其次，在对262例PTC患者的研究中，RET/PTC重排的的发生率在PTC伴HT组76.47%，远高于非HT组53.33%，两者差异有统计学意义[15]。提示了炎症的存在促进了重排的发生。（2）RET/PTC加剧了炎症的发生：RET/PTC重排通过下游的信号传导系统激活和癌蛋白的释放，加剧了炎症反应的进行。RET基因产物在细胞外环境与细胞核之间起着连接作用，通过有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）及P13K通路激活细胞因子，介导了甲状腺上皮细胞中的多种炎症蛋白质的合成，通过级联反应促使了炎症的发生。

一方面HT通过自身免疫反应募集炎症细胞促进了RET/PTC重排的发生，另一方面重排的发生又加剧了炎症反应的进行，两者相互促进，最终导致了PTC的发生。

2.1.5 细胞角蛋白19（CK19） CK19是一种相对分子量为40 000、等电点为5.2的可溶性酸性多肽，广泛分布于全身各种单层和假复层上皮细胞，参与细胞骨架的构成，含量极微,以寡聚物形式存在。CK19在细胞癌变时含量特异性升高并被释放入人体，是肿瘤诊断良好的标志物。大多数甲状腺良性疾病中CK19的表达为阴性或弱阳性，而在PTC均表达为弥漫性的CK19强阳性，这是区分PTC和良性结节、滤泡性癌的重要指标。有学者发现，HT中腺瘤样结构区CK19强表达，在PTC组织中，CK19的阳性率为100%，表达强而广泛，并且两者表达均高于正常组织[16]。HT患者出现不典型细胞伴CK19高表达可能是与PTC发生密切关联的一种癌前状态，两者细胞学变化相似，在慢性炎症刺激下，滤泡上皮的一部分可能会出现再生、增生、嗜酸细胞化生和不典型增生，最终导致恶变。

2.1.6 其他 有学者报道，HT合并PTC组PI3K/AKT通路表达远高于非HT的PTC组[17]，已知PI3K/AKT通路的异常激活与多种肿瘤的发生密切相关，可以推测PI3K/AKT通路被过度激活可能与HT合并PTC有关。也有观点提出活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平上升可能是HT癌变的高危因素。Yi等[18]通过对ROS相关基因表达水平的假设检验对上述观点进行了验证，发现ROS的高表达促进了HT的癌变。此外p53基因及Bcl-2基因通过调节或扰乱细胞凋亡在HT癌变过程中也发挥了重要作用。

2.2 HT与PTC共同发生 与此同时，也有学者认为两者并无特异性联系[19]，两者合并只是因为有共同的致病基础。支持上述观点的有以下几个方面因素。

2.2.1 免疫因素 HT为自身免疫性疾病，体内可见特异性抗体甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin body，TGAb）和甲状腺微粒体抗体（thyroid microsomal antibody，TMAb）升高。TGAb主要由IgG1、IgG2和IgG4构成，是甲状腺自身免疫性疾病一种常见自身抗体。TGAb可与甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）结合，通过介导Fc受体免疫通路而激活自然杀伤（NK）细胞，从而导致对甲状腺靶细胞的损害和破坏。此外TGAb还可催化Tg水解，影响Tg的合成和摄取，促进了非显著性T细胞抗原决定簇的自身免疫反应，使炎症加剧，疾病恶化。甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是甲状腺免疫过程中产生的自身抗体，TPO是甲状腺激素合成的关键酶。它与双重氧化酶-1、窖蛋白-1和其他蛋白组成甲状腺素小体，后者是甲状腺细胞顶面进行甲状腺激素合成必需的多蛋白复合体。TPOAb是拥有两个免疫优势区的高亲和力IgG类抗体，参与了免疫循环，进一步介导了破坏的加剧和发生。HT患者血中两种抗体显著升高，而在PTC患者中，TGAb、TPOAb均可呈阳性表达，相关研究表明：TGAb、TPOAb在HT与PTC患者血清中均呈阳性表达，并且TGAb＞1μU/ml是PTC的独立危险因素[20]，可见两者有共同的免疫致病基础。

2.2.2 环境因素 和人类其他恶性肿瘤类似，PTC的发生不仅受到遗传因素的影响，而且环境因素在其发生、发展中也扮演了相当重要的角色。有学者发现，高剂量碘不仅可促进HT的发生，使其发病率成倍增加，也会导致PTC发病率的升高[21]。另有研究显示，PTC患者的尿碘含量显著高于良性结节组，且正常对照组的尿碘含量远低于前两者水平，组间差异有统计学意义；并且PTC患者中高尿碘组更易发生淋巴结转移和具有更高的临床分级，提示高剂量碘是PTC发生的高危因素[22]。以上均说明HT和PTC发生有共同的环境因素。

2.3 PTC可导致HT 研究人员还发现PTC与HT关系可能不止上述两种：因为具有相似的免疫靶点，肿瘤交叉免疫反应可导致PTC背景下HT的发生。免疫系统在抗肿瘤反应中可导致自身抗原的暴露，介导了自身免疫的发生和加强，这种机制被称为“肿瘤防御诱导的自身免疫”，在多种针对肿瘤的免疫干预中多次被提及。在甲状腺炎易感性小鼠模型中，自身免疫性甲状腺炎介导的免疫反应在治疗性肿瘤免疫干预中得到了显著增强[23]。HT的发生可能是尚未诊断的乳头状甲状腺微癌（PTMC）引起的。因PTMC与PTC具有相似的基因表达谱，PTMC并不能仅仅视作隐藏的惰性甲状腺癌，而更应该看成是在甲状腺生成的生长因子诱导下最终进展为PTC的早期阶段。有学者推测这些小型恶变可能诱导局部意义上的抗肿瘤免疫应答，随即发生局部的炎症，并可能促进交叉作用，进而诱导抗原表位特异性自身免疫应答的发生，介导了HT的发生。

3 HT合并PTC的预后

HT合并PTC的原发灶较小，并且淋巴结较少转移，具有更好的临床分期，复发率低，预后更佳。相关研究发现合并HT组原发灶明显小于非HT组，并且具有更好的临床分期[24]。也有学者通过对BRAF基因V600E的突变检测对HT合并PTC的预后进行了预测，结果显示HT合并PTC组的BRAFV600E突变率明显低于非HT组，同样表明了HT合并PTC具有更佳的预后[25]。

这可能是由于HT患者的调节性T细胞功能受损所致。有学者观察发现，HT患者与健康对照组患者调节性T细胞数量相当，但HT来源调节性T细胞部分伴有功能缺失，其对免疫抑制的能力弱于对照组，致使自身免疫活跃[26]。

调节性T细胞可生成抑制性细胞因子、膜表面分子等，可通过调控B淋巴细胞及DCs等的免疫功能，干扰T效应细胞的正常代谢，从而对肿瘤特异性抗原免疫反应产生了抑制，使PTC肿瘤得以逃避免疫攻击，促进了肿瘤的生长和转移。HT患者调节性T细胞功能下降，其对效应T细胞抑制减弱，从而对抗肿瘤免疫的抑制能力下降，减少了免疫耐受和肿瘤逃逸的可能，使HT合并PTC预后相对较好。

综上所述，HT与PTC密切相关。一方面HT可促进PTC的发生，另一方面HT也可由PTC的肿瘤交叉免疫所诱导，两者相互促进，相互发展。拥有共同的发病基础和免疫靶点是HT合并PTC发病率高的重要原因。HT中调节性T细胞功能下降，促进了PTC的发生，同时也减少了肿瘤细胞免疫逃逸的机会，可能是HT合并PTC愈后较好的原因。然而有关HT合并PTC具体的分子机制和信号通路尚不明确，需要进一步深入的探究。这对于临床患者的早期诊断、治疗方案的精准把控、以及预后的预测具有深远的意义。

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2016-07-01）

（本文编辑：马雯娜）

杭州市重大科技创新专项项目（20131813A08）；浙江省医药卫生科技计划项目（2014KYB203）

310006 杭州，南京医科大学附属杭州医院、杭州市第一人民医院肿瘤外科

罗定存，E-mail：ldc65@163.com