溃疡性结肠炎合并自身免疫性溶血性贫血1例报道

孟珂君 范一宏 姜宁 吕宾

●病例报告

溃疡性结肠炎合并自身免疫性溶血性贫血1例报道

孟珂君 范一宏 姜宁 吕宾

患者男，82岁。10余年前无明显诱因下出现大便次数增多，伴黏液血便，行肠镜等检查，诊断为“溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）”，予美沙拉嗪抗炎治疗，症状有缓解，大便次数减少，血便消失，少量黏液。10年来症状时有反复，曾先后予强的松、硫唑嘌呤免疫抑制，柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪抗炎，地塞米松局部保留灌肠等对症治疗，可缓解。1个月前患者大便出现暗红色血块及团状黏液，伴头晕、乏力，上两层楼梯即觉费力。2015年9月11日拟“UC”收住浙江中医药大学附属第一医院消化科。患者既往20年前行肛瘘切开引流术；3年前行双侧腹股沟疝无张力修补手术；3年前在其他医院曾诊断为“自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA）”，曾行激素治疗（具体不详）。否认高血压、糖尿病等重大内科疾病，否认肝炎、结核等传染病病史，否认其他手术史，否认外伤、中毒、输血史，否认药物、食物过敏史，注射疫苗史不详。

入院查体：体温36.9℃，脉搏68次/min，呼吸18次/min，血压101/53mmHg，体重57.7kg。神志清，精神可，贫血貌，皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊无明显异常。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，未及包块，墨菲征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音不亢，双下肢无水肿，病理反射未引出。

入院后辅助检查：血常规：红细胞1.82×1012/L，血红蛋白68g/L，平均红细胞体积113.6fL，网织红细胞4.13%；尿常规：尿胆原（+）；大便常规：白细胞（++）/HP，隐血（+）；生化：总胆红素46.6μmol/L，间接胆 红 素 34.2μmol/L， 直 接 胆 红 素12.4μmol/L，乳酸脱氢酶304U/L；血沉：101mm/h；肿瘤类：铁蛋白653.3ng/ml，转铁蛋白3.9g/L，叶酸4.5ng/ml，维生素B12137pmol/L。

2013年4月22日肠镜检查：UC（左半结肠）。病理检查：乙状结肠黏膜慢性活动性炎伴隐窝脓肿形成。

2015年9月18日肠镜检查：UC（左半结肠）；病理检查：直肠黏膜中度慢性活动性炎伴炎性渗出、坏死及肉芽组织形成，符合溃疡性病变；乙状结肠黏膜重度慢性活动性炎；抗酸染色未找到抗酸杆菌、PAS染色（-）、PAS-M染色（-）。考虑UC（左半结肠，活动期）。

Coomb试验：直接抗人球蛋白IgG（+），直接抗人球蛋白C3（-），间接抗人球蛋白（-）。抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、叶酸、维生素B12、CD55/CD59均未见异常。

骨髓常规：有核细胞增生活跃，粒细胞:有核红细胞=1.2∶1，粒系增生活跃占50.5%，各阶段粒细胞比例及形态大致正常；红系增生活跃占41%，以中晚幼红细胞为主，形态未见明显异常；考虑溶血性贫血。

结合患者既往AIHA病史，诊断考虑UC（慢性复发型，左半结肠，活动期，轻度）；AIHA。给予硫唑嘌呤50mg，1次/d免疫抑制，美沙拉嗪1.5g，2次/d口服抗炎，蔗糖铁100mg，1次/d静脉补铁，局部中药灌肠5d后患者血便消失，但血红蛋白降至54g/L。后予甲强龙120mg，1次/d联合硫唑嘌呤50mg，1次/d免疫抑制，10d后血红蛋白升至70g/L，激素缓慢减量。出院前复查胆红素正常，血红蛋白升至88g/L，乳酸脱氢酶降至280U/L，网织红细胞降至2.58%；转铁蛋白2.7g/L；叶酸＞20ng/ml，维生素B12472pmol/L。予美卓乐8mg，2次/d及硫唑嘌呤 25mg，1次 /d带药出院。后予门诊随访，溶血性贫血控制稳定，现予美卓乐4mg，1次/d及硫唑嘌呤25mg，1次/d治疗。

讨论UC是一种累及结肠和直肠的慢性炎症性自身免疫性疾病。贫血被认为是炎症性肠病的最常见肠外表现，影响患者生活质量以及增加病死率[1]。由于统计人口、地区，诊断标准不同等原因，现有报道贫血在炎症性肠病中患病率在6%～74%不等[2]。UC患者发生贫血是由多重因素导致的，缺铁性贫血和慢性病性贫血被认为是导致贫血的最主要原因，同时，药物介导，叶酸，维生素B12缺乏，溶血性贫血，骨髓抑制，胃肠道急、慢性失血等均可参与贫血的发生、发展，在临床上常可见到多种因素重叠发生[3]。缺铁性贫血、炎症因子导致的慢性病性贫血多表现为小细胞低色素性贫血，叶酸及维生素B12缺乏导致的贫血多表现为大细胞性贫血。

该患者入院后查血常规表现为大细胞性贫血，予美沙拉嗪抗炎、硫唑嘌呤免疫抑制及静脉铁剂补充后，血红蛋白进行性下降（68g/L→54g/L）；复查大便隐血消失，排除肠道失血；叶酸、维生素B12在正常范围内，排除巨幼细胞性贫血；同时伴有胆红素升高，以间接胆红素为主，尿胆原阳性，网织红细胞升高，考虑溶血性贫血。鉴于柳氮磺胺吡啶有导致溶血性贫血的报道[4]，患者现未服用，不考虑药物性溶血性贫血；同时ANA、ANCA、CD55/CD59正常，排除结缔组织病导致的溶血性贫血及阵发性睡眠性血红蛋白尿症；结合患者3年前曾因严重贫血诊断“AIHA”，查直接抗人球蛋白IgG（+），直接抗人球蛋白C3（-），间接抗人球蛋白（-）；骨髓常规见红系代偿增生，也符合溶血性贫血的诊断，同时排除其他骨髓异常增生性疾病及骨髓抑制。硫唑嘌呤有导致骨髓抑制的作用，大多表现为白细胞减少及血三系的减少[5]，尚未见到导致溶血性贫血的病例报道。美沙拉嗪有导致贫血、血细胞减少，骨髓抑制甚至再生障碍性贫血的报道[6]，但该患者血象及骨髓象不符，暂不考虑药物性贫血。诊断考虑UC合并温抗体型AIHA（warm AIHA，wAIHA）。

AIHA是一种针对红细胞的自身抗体导致红细胞过度破坏的自身免疫性疾病。临床上较为罕见，报道年发病率约（1～3）/100 000[7]。常见4种类型，温抗体型、冷凝集素综合征、阵发性冷性血红蛋白尿症和混合型。其中wAIHA占成人AIHA的70%～80%[8]。wAIHA可进一步分为原发型和继发型。继发型常见于淋巴增殖性疾病（如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）、结缔组织病（如系统性红斑狼疮）、实体肿瘤（如卵巢癌）、慢性炎症性疾病（如溃疡性结肠炎）、药物诱发（如青霉素、头孢菌素类）。临床上需要在排除继发性的基础上诊断原发性。

UC伴AIHA较为罕见，报道AIHA在UC中发病率为0.2%～1.7%[9]。最早报道于1955年，到现在为止大多为个案报道。由于UC患者体内存在着多种循环自身抗体，肠黏膜免疫功能紊乱。同时AIHA也是因免疫功能紊乱产生某种抗体，与自身正常红细胞抗原结合或激活补体促使红细胞过早破坏而发生的。两者具有共同的病理生理基础。所以现在主要认为可能与抗原交叉反应有关。Yates等[10]的实验表明，将UC合并溶血性贫血患者结肠上皮细胞种植在免疫缺陷大鼠身上，可以产生针对红细胞的抗原，导致红细胞凝集，证实了这一理论。但临床上AIHA可发生于UC之前、之中或之后，甚至发生在结肠切除术后，则表明还存在其他发病机制，可能与免疫系统非特异性的激活，产生针对红细胞的免疫活性物质有关。基于UC和AIHA的共同发病机制，两者均可应用针对免疫系统紊乱的糖皮质激素、免疫抑制剂以及手术治疗等。

氨基水杨酸制剂是轻中度UC的基础治疗，治疗无效可改用口服激素，常用强的松0.75～1mg/（kg·d），重症患者可静脉给药。而AIHA首选激素为一线治疗，常用强的松1～2mg/（kg·d）。故临床上两者合并时可予强的松1～2mg/（kg·d）免疫抑制治疗。另外，脾脏切除术、结肠切除术消除了红细胞破坏场所及抗体产生源头，可作为激素和免疫抑制剂无效后的选择。

综上所述，贫血是UC的常见并发症，出现不易纠正的中重度贫血，伴黄疸时需要考虑溶血性贫血可能。同时，硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪有引起贫血的可能，需排除药物性贫血可能。AIHA分为原发性与继发性，继发性需要积极控制原发疾病。当UC合并AIHA时，往往需要大剂量激素治疗，或者联合免疫抑制剂，病情缓解后可酌情撤减激素，根据疾病活动度酌情使用，必要时行脾脏切除术、结肠切除术。

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（本文编辑：陈丽）

《浙江医学》对医学论文中有关实验动物描述的要求

在医学论文的描述中，凡涉及实验动物者，在描述中应符合以下要求：（1）品种、品系描述清楚；（2）强调来源；（3）遗传背景；（4）微生物学质量；（5）明确等级；（6）明确饲养环境和实验环境；（7）明确性别；（8）有无质量合格证；（9）有对饲养的描述（如饲料型、营养水平、照明方式、温度、温度要求）；（10）所有动物数量准确；（11）详细描述动物的健康状况；（12）对动物实验的处理方式有单独清楚的交代；（13）全部有对照，部分可采用双因素方差分析。

本刊编辑部

2016-03-03）

310006 杭州，浙江中医药大学附属第一医院消化科（孟珂君系浦江县中医院肾内科医师，目前在浙江中医药大学附属第一医院规范化培训）

范一宏，E-mail：yhfansjr@ 163.com