心脏收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的研究进展

刘英明 赵力 薛宁 李田昌 杨晔 周伟

100048北京，中国人民解放军海军总医院心内科



·综述·

心脏收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的研究进展

刘英明 赵力 薛宁 李田昌 杨晔 周伟

100048北京，中国人民解放军海军总医院心内科

心力衰竭即使优化药物治疗也难以阻止疾病的进展。心脏收缩力调节器(CCM)是治疗心力衰竭的一种新器械。本文将对CCM概念、作用机制、在慢性心力衰竭中的应用以及优势几方面进行综述。

心力衰竭； 心脏收缩力调节器； 非兴奋性刺激

心力衰竭是多种心血管疾病共同的最终结局，即使优化药物治疗(optimal medical therapy，OMT)也难以阻止疾病的进展。对符合适应证的人群，心脏再同步化(cardiac resynchronization therapy，CRT)治疗能提高心脏泵血功能，改善生活质量和运动耐量，降低住院率和死亡率[1]。但符合CRT指征的患者大约只占所有心功能不全患者的70%，且接受CRT的患者中还有25%治疗效果不佳[2]。近年研究证实心脏收缩力调节器(cardiac contractility modulation，CCM)可以增强心力衰竭患者的心肌收缩力，改善心功能，逆转心肌重构，有可能成为心力衰竭治疗的新选择[3]。本文将对CCM概念、作用机制、在慢性心力衰竭中的应用以及优势几方面进行综述。

1 CCM概念

目前的CCM是来自于美国Impulse Dynamics公司的Optimizer系统，其工作原理是在心肌的绝对不应期发放双向强刺激(电压7.73 V，脉宽5.14 ms)。Optimizer系统包括一个可充电的脉冲发生器、一根右房电极和两根右室螺旋电极、体外程控仪和充电器。脉冲发生器大小与埋藏式心脏转复除颤器脉冲发生器相当，可通过体外程控仪进行参数的设置。心房电极用来感知，确保脉冲在合适的时间发放，如果有室性心律失常也会抑制脉冲发放；心室电极植入部位是右侧室间隔，用来感知局部电活动以及发放刺激信号，要求两根电极至少距离2 cm。在植入的过程中需在左室置入微量测压计(Millar catheter)，对急性刺激反应左室dP/de>5%的位置才能固定右室电极。第一个心室电极监测到局部电活动后第二个心室电极发放刺激信号。植入的并发症与起搏器植入类似：如气胸、心律失常、电极移位等。在CCM植入过程中，如果心室电极太靠前可能会刺激肋间肌肉，引起胸痛。

2 CCM作用机制

CCM信号在绝对不应期发放(大约在QRS波起始后30 ms)，由于是在绝对不应期刺激，不会引起新的电和机械活动，因此CCM信号也称非兴奋性刺激(non-excitatory stimulation)，不会打断正常传导顺序，也不会触发室性心律失常。CCM应用后在即时和远期都能产生有益的血流动力学作用，且不受QRS持续时间影响[4-5]。CCM发挥作用的确切机制还不清楚，可能与以下因素有关[6]。

2.1 对细胞内钙离子水平的影响

2.1.1 对肌浆网钙释放的影响 1971年Rogel和Hasin[7]在犬的动物模型中发现，在心脏绝对不应期给予刺激可改善心肌兴奋性。Brunckhorst等[8]以离体的兔乳头肌作为对象进行研究证实兰尼碱可减弱CCM引起的心肌收缩力，提示其机制和肌浆网兰尼碱受体介导的钙离子释放相关。

2.1.2 增加受磷蛋白磷酸化 Ca2+-ATP酶是控制Ca2+从肌浆网释放的关键离子泵，磷酸化的受磷蛋白可以降低对肌质网Ca2+-ATP酶的抑制作用，使细胞内Ca2+水平升高，心肌收缩力增强。Imai等[5]在犬心力衰竭模型中发现在CCM信号发放数分钟内，从室间隔CCM刺激位置临近区域所取的组织受磷蛋白磷酸化增加。

2.1.3 减少活性氧族产生 CCM刺激可能通过减少活性氧族(ROS)产生，激活CaMKⅡ，使心衰舒张期升高的Ca2+水平正常化，以确保发挥的正性肌力作用长期影响是有益的而不是有害的[9]。

2.2 对基因表达和蛋白质相互作用的调节

电磁场可以干扰DNA分子中的电子，特别是氢键中的电子，可能改变基因功能。基因调变和随后的生化反应随电磁场的频率、刺激持续的时间和类型而变化[10]。Imai等[5]在犬心力衰竭模型中发现CCM刺激仅仅数小时后，临近刺激位置区域肌质网Ca2+-ATP酶基因表达增加。长期刺激在远离区域也有同样变化。β1肾上腺素能受体和兰尼碱受体水平在CCM组也升高。BNP基因在慢性心衰时表达增加，CCM刺激后，BNP基因表达正常化，伴随BNP水平显著降低。心衰时基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)上调，CCM长期治疗发挥作用的另一方式可能是抑制MMP过度表达。在心衰心脏组织学分析时发现，CCM长期治疗减少MMP上调，伴随心肌纤维化密度降低[11]。CCM治疗可以逆转心脏不良胚胎基因序列表达，使肌浆网钙循环基因和牵张反应基因表达正常化[12]。

2.3 对心脏重构的影响

Morita等[13]对犬的心力衰竭模型进行短期研究表明，在给予持续6 h的CCM刺激后，左室射血分数(LVEF)和搏出量都得到明显改善，而对照组无明显改变。随后对犬的动物模型进行了CCM治疗慢性心力衰竭的长期研究发现CCM治疗3个月后，LVEF明显上升并且心肌重构显著逆转[14]。Rastogi等[11]发现，CCM治疗3个月能有效纠正心衰犬心室肌细胞骨架蛋白及MMP的异常表达，从而逆转左室重构。有一个包括30例LVEF<35%心力衰竭患者的研究，尽管给予了OMT，但仍然有症状(NYHA Ⅲ)，3D超声测量基线参数。CCM治疗3个月后LVEF增加5%，舒张末容积减少12 ml，收缩末容积减少7 ml，表明逆转了重构[3]。

3 CCM在慢性心力衰竭治疗中的应用

Pappone等[15]进行了首个关于CCM的长期临床研究，总共入选13例药物难治性心力衰竭患者(NYHA Ⅲ级)，在首个8周内CCM每日发放3 h，在随后的24周内每日发放7 h。结果发现LVEF由22.7%±7%上升至28.7%±7%。Stix等[16]的临床研究入选25例药物难治性心力衰竭患者(NYHA Ⅲ级，LVEF≤35%)，其中23例成功植入Optimizer系统，随访8周后患者的NYHA分级明显改善，LVEF由22%±7%升至28%±8%。

FIX-HF- 4是一个随机、双盲、双交叉研究，纳入了168例EF<35%的心力衰竭患者(NYHA Ⅱ或Ⅲ)，CCM治疗3个月后高峰摄氧量(peak VO2)增加0.6 ml·kg-1·min-1，明尼苏达心力衰竭生活质量评分(Minnesota living with heart failure questionnaire，MLWHFQ)降低3分，证明CCM治疗有效[17]。在打开和关闭CCM期间，不良事件报告差异无统计学意义。

FIX-HF-5是迄今为止关于CCM的最大规模临床试验[18]，囊括了美国近50个中心。包括了428例尽管给予OMT治疗，心功能仍然在Ⅲ～Ⅳ级(NYHA)的心力衰竭患者，QRS波窄(平均101 ms)，LVEF<35%(平均25%)。按照1∶1模式，患者随机分为OMT+CCM组(215例)和单独应用OMT组(213例)。主要安全终点是12个月的全因死亡率和全因住院率。有效性终点包括6个月时与基线比较的运动耐量和生活质量改变，通过非劣效比较评估。运动耐量通过无氧阈值(VAT)和Peak VO2反映。对治疗有反应的患者定义为VAT增加超过20%的患者，主要有效性终点是比较每组对治疗有反应者占的百分比。研究达到了安全终点，在近1年随访后，OMT组报告了103例不良事件(52%)，OMT+CCM组报告了112例不良事件(48%)(P>0.05)。由于VAT变化在两组之间差异无统计学意义，研究没有达到有效性终点。但二级有效性终点Peak VO2和MLWHFQ在CCM组都有改善。OMT+CCM组的Peak VO2量增加了0.7 ml·kg-1·min-1(P=0.024)；MLWHFQ降低了9.7(P<0.000 1)。对EF25%～45%患者亚组分析表明都达到一级和二级有效性终点。FIX-HF-5C研究将重点关注CCM在这一人群的有效性[19]。FIX-HF-5C是一个比较CCM+OMT和单独应用OMT的非盲、前瞻、随机、平行对照临床试验，是对FIX-HF-5的确证研究。包括230例药物难治性心力衰竭患者，窦性节律，EF 25%～45%，心功能Ⅲ～Ⅳ(NYHA)，QRS持续时间≤130 ms。预计包括230例患者，患者按1∶1随机分为CCM+OMT和OMT组(无假手术过程)，CCM组每天接受5 h CCM治疗。一级有效性终点是Peak VO2的变化，随访6个月。该试验正在进行，结果尚未公布。

Röger等[20]对2002年12月至2013年5月间CCM治疗的70例心力衰竭患者进行了随访研究，在基线和随访时记录12导联心电图，测量QRS波持续时间。平均随访2.8年，QRS波时间从基线到随访时没有改变(从112.0 ms到112.9 ms，P>0.05)。结论是CCM治疗能预防心衰时慢性心室除极延迟，支持长期CCM治疗的安全性，长期益处可能在于维持QRS波持续时间。Giallauria等[21]荟萃分析表明，与对照组相比，CCM治疗能明显改善Peak VO2，6 min步行距离和生活质量。

Kuschyk等[22]分析了慢性心力衰竭患者CCM治疗的长期有效性和存活率。回顾性分析了2004—2012年植入CCM的81例患者，平均年龄(61±12)岁。LVEF从23.1%±7.9%增加到29.4%±8.6%(P<0.05)，平均NT-proBNP从(4 395±3 818)ng/L降至(2 762±3 490)ng/L(P<0.05)，平均peak VO2从(13.9±3.3)ml·kg-1·min-1升高到(14.6±3.5)ml·kg-1·min-1(P=0.1)，总的有临床反应者(心功能改善至少1级以上)的比例为74.1%。随访期间有21例患者死亡(25.9%)，1年和3年的死亡率为5.2%和29.5%，通过MAGGIC风险评分得出的1年和3年死亡率为18.4%(P<0.001)和40%(P>0.05)。3年随访期间所有事件对数等级分析发生率明显低于预测值(P=0.022)。研究者得出的结论是CCM治疗能够改善生活质量、运动耐量、心功能分级和NT-proBNP水平，死亡率低于通过MAGGIC评分的估计值。

4 CCM治疗优势

4.1 不产生致心律失常作用

Brunckhorst等[8]以离体兔乳头肌作为对象进行研究证实，不应期刺激并不引起额外的动作电位或心肌收缩，即无致心律失常作用。Yu等[3]发现应用CCM后左室收缩末容积明显减少、LVEF明显上升，24 h动态心电图显示室性期前收缩无改变，提示CCM治疗有效且无致心律失常作用。Winter等[23]发现离体灌注的正常兔心脏应用CCM后室颤阈值降低。

4.2 不增加心肌氧耗

在犬心衰模型和心衰患者均显示CCM治疗不增加心肌氧耗。Butter等[24]在由微栓塞诱发的犬心衰模型中发现CCM治疗2 h后LVEF增加，心肌耗氧量没有增加。同样，心衰患者在CCM治疗30 min后左室功能增加，心肌耗氧量没有增加。在CCM刺激后并不增加心肌氧耗，这与作用于cAMP的正性肌力药物(如多巴胺、米力农)不同，这类药物由于致心律失常作用，加速代谢和心功能恶化，使临床预后更差。CCM可能对细胞生理有直接作用。

4.3 可用于CRT无反应的患者

CCM可以和CRT共存，相互之间没有影响[25]。Nagele等[26]对16例CRT无反应的患者进行CCM治疗，急性期患者左室dP/dtmax平均增加14%；在平均5个月的随访期间，心功能分级(NYHA)从3.4改善到2.8(P<0.01)，LVEF从27.3%±5.0%升高到31.1%±6.0%(P<0.01)。研究者认为对于CRT治疗无反应者，在无其他有效治疗方案时，接受CCM治疗是可行的。正在进行的FIX-HF-12将收集这类患者的资料。Röger等[27]研究了在心衰伴房颤患者植入CCM的可行性。共有5例患者，已植入起搏器或CRT，将心房刺激信号作为P波，相继释放CCM信号，患者的临床状况得到改善(平均NYHA分级降低0.7，LVEF增加2%，MLWHFQ降低了15.6)。通过比较显示，CCM对运动能力的益处与以前临床试验CRT所取得的益处类似[28]。QRS波群时限正常的心力衰竭患者，CRT治疗并没有带来明显益处[29]，但CCM逆转心脏重构的作用不依赖电-机械延迟[30]。

4.4 可体外充电

慢性心力衰竭患者植入CCM后每天治疗多长时间合适？Kloppe等[31]研究表明每天5～12 h治疗同样安全有效。新的Optimizer TMⅣ型心脏收缩力调节器(Impulse Dynamics，New Jersey，USA)可体外充电，大约每周进行2 h充电即可，更换周期可以达到10年。

5 CCM前景

CCM在没有增加心肌耗氧量的情况下，增加了心肌收缩力，长期应用可以逆转心肌重构。CCM可能通过纠正心肌细胞钙循环障碍和下调一些不利基因的表达等机制产生上述效应。应用CCM后心力衰竭患者的运动耐量及生活质量均得到改善，尤其适合无CRT适应证的患者，有可能成为慢性心力衰竭患者器械治疗的新选择。2005年12月CCM在欧洲已获得欧洲统一(Conformite Europeenne，CE)标志正式上市。在美国正在进行FDA要求的确证研究。阜外医院也有2例扩张型心肌病患者植入了CCM。但CCM仍然缺乏大规模临床试验证实其治疗心力衰竭的长期安全性，并且CCM依靠感知P波实现心室起搏，从而限制其在心房颤动或异位心律患者中的应用。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

ZhouWei，Email：zhouweillj2011@163.com

The progression of heart failure is difficult to prevent despite of optimal medication therapy used.Cardiac contractility modulator (CCM) is a new device for heart failure treatment.The concept，mechanism，values and advantage of CCM in application of chronic heart failure are discussed in this article.

Heart failure； Cardiac contractility modulation； Non-excitatory stimulation

周伟，电子信箱：zhouweillj2011@163.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.016

2016- 02-10)

Advance of treatment for chronic heart failure-- cardiac contractility modulatorLiuYingming，ZhaoLi，XueNing，LiTianchang，YangYe，ZhouWei

DepartmentofCardiology，NavyGeneralHospitalofPLA，Beijing100048，China