胸腺瘤多学科治疗的研究进展

李健强（综述） 蒋友华（审校）

胸腺瘤多学科治疗的研究进展

李健强（综述） 蒋友华（审校）

胸腺瘤是前纵隔常见的原发性肿瘤，人群总体发病率为0.13/10 万。胸腺上皮性肿瘤分为胸腺瘤，胸腺癌及胸腺类癌。其中50%～60%的胸腺瘤患者伴有独特的副肿瘤综合征（重症肌无力，纯红细胞性贫血，低丙球蛋白血症）。胸腺癌及胸腺类癌是较少见的肿瘤［1］。胸腺瘤的最佳治疗方法及预后主要根据masaoca临床分期。外科切除仍然是胸腺瘤治疗的主要方法，放化疗也被广泛应用作为辅助及维持治疗的手段。本文对胸腺瘤多学科治疗的研究进展综述如下。

1　组织学分型

2004年世界卫生组织（WHO）发布最新的分型，提出胸腺上皮型肿瘤除包括胸腺瘤A、 AB、 B1、B2、 B3及胸腺癌，还包括胸腺神经内分泌性上皮肿瘤，具体分为分化较好的神经内分泌癌、典型类癌及不典型类癌、分化差的神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌及小细胞癌［2］。各型肿瘤所占比例：A型9%、AB型24% 、B1型13% 、B2型24 %、B3型15 %、胸腺癌15 %。大多数A型及AB型胸腺瘤分期为Ⅰ期或Ⅱ期。而大多数胸腺癌分期为Ⅲ期或Ⅳ期。胸腺瘤的10年存活率为A型97%、AB型95%、B1型92%、B2型81%、B3 型62%。胸腺癌为29%。根据以上结果结合多因素分析结果可以认为，WHO的分型具有独立的预后价值［3］。

2　临床分期

胸腺瘤的临床分期由bergh和助手在1978年第一次提出。后来被wilkins和casltman修订，最后由masaoka在1981年进一步阐明［4］。Masaoka分期是目前最为广泛应用和最佳的预后预测指标［5，6］。通过该分期得出胸腺瘤10年的生存率各期分别为Ⅰ期88%、Ⅱ期70%、Ⅲ期57%、Ⅳ期38%。然而部分学者对这一分期也提出问题并建议更新这一分期系统［7］，为纠正这一分期中的问题，国际胸腺恶性肿瘤组织提出masaoka-kago分期分级系统［8］对masaoka分期进一步完善。

Yamakawa等［9］及Bedini等［10］研究者分别在1994年和2005年发布过胸腺瘤的TNM分期系统，由于其对masaoka分期的改进较小，因而未被广泛接受。且胸腺瘤发生淋巴结转移的几率较小，且多发生于胸腺癌，因而TNM分期系统可能仅对于胸腺癌的分期有益。

3　治疗

大多数Ⅰ期期胸腺瘤患者仅通过手术即可治疗。50%的Ⅱ期患者和75%的Ⅲ期、Ⅳ期患者应联合手术及辅助治疗（包括放疗）。Dettebek分析8个序列＞100例胸腺瘤患者认为，各期别（Masaoka分期）的平均切除率分别为Ⅰ期100%、Ⅱ期80%（43%～100%）、Ⅲ期47%（0%～89%）。Ⅳ期26% （0%～78%）。临床研究［6］通过多因素分析显示切除的完整性是一项独立的预后因素。

3.1外科治疗 胸腺瘤的主要治疗是通过手术完整切除肿瘤及受累组织，达到最佳的肿瘤学根治目的，同时也是治疗重症肌无力的一种治疗选择。完全切除要求受累组织一并切除，这些组织结构包括心包、胸膜、肺、甚至大血管。1975 年masaoka等确定胸腺周围前纵隔的脂肪组织中经常可发现胸腺组织，第一次提出胸腺扩大切除术的概念，作为一个治疗选择，这种方法是通过胸骨正中切开径路，切除范围从一侧膈神经至另一侧膈神经，从膈肌至甲状腺包括胸腺间的前纵隔所有脂肪组织［11］。较多文献报道各种不同的胸腺切除术方法，其共同点是尽可能达到完全切除，不同之处在于切除的胸腺周围颈部及纵隔组织的程度。为尽可能多的切除胸腺组织，jarezaki等在1988年提出最大范围胸腺切除术，其通过联合颈部及纵隔入路方法切除所有外科可清除的颈部及纵隔的胸腺组织［12］。

随着微创外科的的发展，胸腔镜及达芬奇机器人技术的引入并日臻成熟，胸腺瘤也可以通过微创的方法切除。其中胸腔镜下的胸腺肿瘤切除十分成熟，其包括各种手术入路、暴露方法以及特定设备的使用。如胸腔镜辅助下左胸或右胸入路，左胸加右胸入路无颈部切口入路，剑突下入路及机器人手术，采用胸骨抬高或CO2人工气胸的方式以方便暴露等［13］。完整切除肿瘤是胸腺瘤治疗最重要的因素，因此采用微创治疗仍必须以完整切除肿瘤为前提，有必要应中转开胸。胸腺瘤切除中需采用绝对无瘤操作，故牵拉肿瘤要轻柔，不能用拉钩直接牵拉或挤压肿瘤，以免肿瘤破裂增加胸膜播散的风险。尽管胸腔镜下胸腺瘤手术切口的大小可视具体情况而定，但大多数报道均为＜5cm切口。而肿瘤直径平均为3.3～7.7cm。大多数报道认为适合胸腔镜手术的胸腺瘤患者为masaokaⅠ期和Ⅱ期。Toker等［13］认为无论在术前还是术中发现肿瘤累及膈神经、无名静脉或大血管均不适合行微创手术，中转开胸率一般为0%～7.7%。近年来机器人手术作为微创外科的一个新亮点得到越来越广泛的应用，Manrulli提出与传统胸腔镜手术比较，机器人手术有3个优势：（1）提高器械的灵巧性，使血管及神经周围的分离更安全。（2）高分辨率，三维实时视频图像提供最佳放大的手术野。（3）消除或明显减小操作时的抖动，使操作手法更精准［14］。

研究表明胸腺瘤的完整切除可明显提高局部控制率和长期生存率［15］，对于masaokaⅠ期和Ⅱ期的胸腺瘤患者，外科是具有最高治愈率的治疗手段。kondo等［5］认为，胸腺瘤的完全切除是最重要的预后因素。Strobel［16］认为外科切除的完全性、Masaoka分期及WHO组织学分型与长期生存相关。而其他因素例如患者的年龄，性别，是否存在重症肌无力及肿瘤大小与生存并无相关性。Rea等［17］认为完整切除胸腺瘤的生存率为81.8%，而不完全切除的生存率仅9.1%。Margaritora等［18］强调，完整切除、masaoka分期及WHO分型均明显影响长期生存（单因素分析），但多因素分析中只有完整切除性与更好的预后相关。

3.2放疗 由于胸腺瘤发病率较低，且需要行放疗治疗的患者也较少，因此放疗的益处及并发症尚不清楚。近来，基于治疗指南的证据及meta分析的研究结果开始支持对于恶性胸腺瘤推荐使用放疗［19］。对于肿瘤不完全切除的患者，以及局部进展的不可切除的患者，或对已完整切除的有侵袭性的肿瘤患者，放疗可作为一种辅助治疗且具有一定效果。新辅助放疗的效果尚不明确。近年来回顾性研究表明，对于Ⅰ、Ⅱ期完全切除肿瘤的患者并不推荐使用辅助放疗［20，21］。Monden等［22］研究认为对于Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤术后复发的患者，接受术后放疗但仍复发的患者分别约8%和24%，而不接受放疗复发的患者分别约29%和40%。koest等［23］meta分析认为，完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者中，术后放疗并未明显减少复发。kondo等［24］认为对于完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者，并不推荐放疗作为预防复发（包括局部复发，胸膜播散或远处转移）的治疗。对于不完全切除肿瘤的患者，推荐使用辅助放疗（总剂量为66gy），复发率可从80%减少至40%［25］。局部复发通常采用手术切除，而对于不可切除的局部复发，放疗是唯一可行的治疗。为减轻对正常组织的损伤，三维适形放射治疗，调强放射治疗，呼吸门控技术已应用于胸腺瘤的放射治疗。

3.3化疗 胸腺瘤是对化疗敏感的肿瘤。胸腺瘤的化疗采用两种方案。（1）新辅助化疗：是对于初治不可切除的胸腺瘤（masaokaⅢ期或Ⅳa期），术前先予以化疗，术后加做或不做放疗。（2）根治性化疗：是联合放疗对转移性或不可切除胸腺瘤进行的一种治疗。新辅助化疗有多种方案，大多数为含铂方案，其反应率为70%至100%不等［26，27］。辅助化疗后切除率从36%至69%不等［28，29］。单纯化疗通常推荐用于不可切除的复发性肿瘤或播散转移的胸腺瘤，化疗方案采用单药化疗。基于胸腺瘤特性的靶向治疗及生物药品尚不推荐使用，较多针对局部进展期胸腺瘤的靶向药物治疗研究正在进行中，目前均无明确结果。

3.4综合治疗 综合治疗通常用于不适合立即切除的局部进展期胸腺瘤（masaoka分期Ⅲ期、Ⅳa期）。masaoka分期为Ⅲ期及Ⅳa期的胸腺瘤治疗较为困难，但由于肿瘤具有惰性的生物学行为，这类肿瘤患者在未手术的情况下长期生存仍是可能的。对于胸腺瘤，完全切除一直作为一个独立的预后因素，因此包含手术的多学科综合治疗越来越多被应用。Okete等近来提出对于早期胸腺瘤可预期其疾病特异性长期生存，且对于局部进展期胸腺瘤术后联合放化疗，仍有长期的疾病特异性生存［30］。

综合治疗的目的是提高完全切除率并减少术中肿瘤播散的风险。术前联合放化疗加根治性手术，加或不加用术后辅助放疗这种治疗模式可有最佳的无病生存期。wrigt等在一项大型研究中报道，铂类加依托泊苷方案化疗加同期放疗（剂量从33～49gy）可获得100%的疾病控制率（40%的反应率与60%稳定率）［31］。另外新辅助化疗能提供一个观察时间来评价化疗的反应性，再选择手术可切除的患者予以手术或进行根治性放疗（60～66gy）。对于胸腺癌，考虑其诊断时已处于局部进展期，主要的治疗方法通常是术前化疗加手术再加术后放疗或根治性放化疗。较多研究显示，对于完全切除或不完全切除术后加做放疗的生存率范围是82%～66%［32］。

4　小结

尽管胸腺瘤具有惰性特征，在细胞学表现上较为温和，但所有的胸腺肿瘤均可能有恶性的生物学行为。Masaoka分期是目前被广泛接受的分期标准，其是一个较好的预后判断指标。胸腺瘤最佳的治疗方法应当根据分期确定。外科手术仍是最为重要的治疗方法，是否完整切除成为最为重要的一个预后因素，因此尽可能将肿瘤完整切除。越来越多的Ⅰ期及Ⅱ期的患者采用微创手术治疗。对Ⅱ期和Ⅲ期患者，是否行术后放疗目前仍存有争议，但对于肿瘤未完整切除的患者，行术后放疗可以获益。由于胸腺瘤对于放化疗具有中度的反应率，因而可采用多学科治疗包括术前化疗，术后放疗和（或）化疗，这也有助于提高肿瘤切除率，有助于改善进展期胸腺瘤患者的生存。目前胸腺瘤和胸腺癌在治疗上几乎相同，但越来越多的证据表明，两者无论在临床表现、形态学、功能及遗传学等方面均具有不同的特点，需探讨两者不同的治疗方案。同时也期待胸腺肿瘤的治疗进入个体化。

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