科研设计是科学研究成功的基础

张洪

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科研设计是科学研究成功的基础

张洪

【关键词】评论 Comment；研究设计 Research design；骨关节炎 Osteoarthritis；前瞻性研究 Prospective studies；多中心研究 Multicenter study

“海兰 G-F20 治疗症状性膝骨关节炎有效性与安全性：前瞻性单臂多中心研究”，是国内 10 家医院对 237 例症状性膝骨关节炎患者进行了连续3 周，每周2ml 膝关节内海兰 G-F20 注射，随访 6 个月的临床疗效观察[1]。该研究结果显示海兰 G-F20 治疗症状性膝骨关节炎是安全有效的，能够缓解疼痛，降低关节的僵硬程度，有利于机体的功能恢复。

海兰 G-F20（商品名：欣维可®）是一种高分子量透明质酸衍生物聚合物注射剂。透明质酸盐早在 1997年，就经美国 FDA 批准作为通过增加关节滑液黏滞度的新的方法用于治疗骨关节炎。在 2001年由 Moskowitz 等主编的《骨关节炎-诊断与治疗》教科书中 Neustadt[2]对该药物的作用机制有下述描述：抑制炎症因子，如细胞因子和前列腺素，刺激软骨基质的合成和抑制软骨的退变，保护细胞避免被有活性的氧自由基破坏，直接作用在受到伤害的神经末梢，并能够刺激内源性透明质酸的形成。如果使用“黏弹性补充疗法（viscosupplementation）”作为关键词检索文献（Pubmed）会显示 600 余条相关文献，使用“透明质酸治疗膝骨关节炎（hyaluronic acid for knee osteoarthritis）则显示的文献数量超过 1500 篇。尽管有如此丰富的临床和基础研究，但美国骨科学会 AAOS 2008年出版的第1版“膝骨关节炎循证医学指南”中认为透明质酸治疗疗效不确定[3]，而 2013年第2版“膝骨关节炎循证医学指南”则强烈不建议使用透明质酸治疗膝骨关节炎（第9条推荐）[4]。在对第2版指南中改变对透明质酸治疗意见的说明中 Jevsevar 指出：尽管很多研究表明，与对照组相比，使用高分子量透明质酸治疗骨关节炎的效果有统计学差异，但该差异达不到最小临床意义改善值（minimum clinically important improvement，MCII）标准，因此不具有临床差异。AAOS 认为最小临床意义改善值是评估这类研究的最佳方法，因此通过分析 14 篇采用最小临床意义改善值来衡量黏度补充治疗法的高、中质量研究，均未发现该治疗方法具有临床显著性差异。通过仔细审核那些支持透明质酸疗效的系统回顾，发现这些系统回顾在进行证据分析时犯了很多错误。如：这些研究中大部分没有排除发表者偏差和研究间异质性，在给出最终建议时没有评估临床疗效差异性。第2版 AAOS“膝骨关节炎循证医学指南”的出版已经对临床上使用透明质酸治疗骨关节炎带来了很大的理念冲击。

除了如此快速更新第2版 AAOS“膝骨关节炎循证医学指南“对透明质酸的治疗意见以外，英国国家卫生与保健优化研究所（National Institute For Health And Care Excellence，NICE）2014年”成人骨关节炎保健与治疗指南[5]，“2012年ACR（Arthritis Care Research）[6]均不推荐使用透明质酸治疗膝骨关节炎。2007年中华医学会骨科学分会制定的”中国骨关节炎诊治指南“中推荐使用透明质酸作为控制症状的药物，目前尚无修订版发表。

“海兰 G-F20 治疗症状性膝骨关节炎有效性与安全性：前瞻性单臂多中心研究”一文，是国内 10 家综合医院进行的多中心临床研究，组织并实施这样的多中心临床研究非常不易，应该鼓励。该研究结果显示：海兰 G-F20治疗症状性膝骨关节炎是安全有效的，能够缓解疼痛，降低关节的僵硬程度，有利于机体的功能恢复。然而，海兰G-F20 早在 2001年即已在中国上市。按照我国《药品管理法》，药物注册前应该进行针对中国人群的相关临床实验。在国内已经使用 10 余年的药物，进行多中心的临床研究，因此本研究的目的并不明确。作为多中心的研究，本研究的质量控制有诸多不足：样本量偏小，对膝骨关节炎患者来说，入组年龄偏小（为 30 岁以上），缺少对照组，没有采用盲法，研究中干扰因素混杂（如：不控制消炎镇痛药物的使用）等。虽然得到阳性结果，还要请读者对这一结果谨慎解读。

本世纪以来，国外已开展前瞻性临床研究注册登记，显然对前瞻性的临床研究要求越来越严格。为此，不少学者为使其研究工作更加严谨、周密，在科研设计阶段，便征求各方意见，力求减少设计方面的疏漏，甚或请本专业以外的专家协助把关。对于生物医学的科研工作而言，听听统计学、循证医学方面专家的意见，是有利而无弊之举，这种严谨科学的态度值得借鉴。

参 考 文 献

[1]宣梁,王炳强,杨惠林,等.海兰 G-F20 治疗症状性膝关节骨关节炎有效性与安全性的前瞻性单臂多中心临床研究.中国骨与关节杂志,2016,5（4）:310-315.

[2]Neustadt DH.Intra-articular Injection.In Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management.Ed3.Moskowitz.Saunders.2001: 317-330.

[3]American Academy of Orthopaedic Surgeons.Treatment of Osteoarthritis of the Knee （Non-Arthroplasty）: Full Guideline.[2015-11-28] http://www.revivestudio.com.au/media/content_posts/35/Treatment-of-Osteoarthritis-of-the-Knee-（Guideline）.pdf.

[4]American Academy of Orthopaedic Surgeons.Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-Based Guideline,Ed2.[2015-11-28] http://www.aaos.org/research/guidelines/TreatmentofOsteoarthritisoftheKneeGuideline.pdf.

[5]National Institute For Health And Care Excellence: Osteoatrhritis: Care and management in adults.[2015-11-28] https://www.nice.org.uk/guidance/cg177/resources/osteoarthritis-care-and-management-35109757272517.

[6]Hochberg MC,Altman RD,April KT,et al.American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and Pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand,hip,and knee.Arthritis Care Res （Hoboken）,2012,64（4）:465-474.

（本文编辑：李贵存）

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2016.04.016 中图分类号：R684

作者单位：100048 北京，解放军总医院第一附属医院骨科

收稿日期：（2015-12-09）