治疗血管性痴呆的中药研究进展

2016-01-23周伟

中西医结合研究 2016年1期

·文献综述·

治疗血管性痴呆的中药研究进展

周伟

重庆市合川区人民医院急救中心中西医结合老年科，重庆401520

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征，以遇事善忘、不能定向、理解错误、计算能力差、情绪失控等认知、记忆、语言、情感、性格的精神减退或消失为特征。就其发病机制而言，可能与中枢胆碱能系统功能障碍、氧自由基生成增加、中枢RNA和蛋白质合成减少、局部炎症反应及机体免疫异常等因素有关。由于发病机制的多样化，现有治疗手段或药物均不能很好改善VD的一系列症状。因此，如何多途径、多靶点治疗VD成为当今研究的热点。研究显示，中药在防治VD方面具有独特的优势，尤其是单味中药或其有效部位、有效成分在用于VD防治时，具有选择性高、针对性强等特点，因此，单味中药或其有效部位、有效成分防治VD的研究越来越受到中医药研究者的重视。本文就近年来中药用于防治VD的研究进展作一综述。

1皂苷类

1.1三七总皂苷

三七总皂苷是五加科人参属植物三七的主要有效活性成分，含有多种单体皂苷。高血压和动脉粥样硬化的病理生理过程与VD的病因密切相关。多位研究者发现三七总皂苷通过干预致VD形成的高血压和动脉粥样硬化等危险因素途径防治VD。曾福仁等[1]发现三七皂苷单体2A-1-1可通过抑制高血压患者血小板受体操纵性钙通道(ROC)，减少钙内流，从而降低血小板活性。李朝红等[2]通过分子生物学、生物化学方法观察体外培养的血管平滑肌细胞在一定的三七总皂苷浓度作用下，血管平滑肌细胞的细胞外信号调节激酶磷酸化及细胞增殖的变化得出结论：三七总皂苷通过细胞外信号调节激酶磷酸化途径是引起细胞增殖的机制之一，提示三七总皂苷可以有效地防治高血压和动脉粥样硬化。俞鸣[3]发现脑白质疏松症的损伤程度与VD发生率呈正相关，而脑白质的主要供养动脉为终末动脉，三七总皂苷可能通过扩张血管，改善微循环，增加脑白质供血。

1.2剌五加皂苷

刺五加皂苷为五加科植物剌五加的主要活性成分。海马作为缺血选择性易损部位是脑内参与记忆贮存功能的重要部位，其中海马CA1区在学习记忆中起重要作用。葛许华等[4]发现剌五加皂苷能减轻改良后的Pulsinelli 4-血管阻断法(4-VO)制作的VD模型大鼠海马CA1区锥体细胞的破坏，改善VD大鼠的学习记忆功能。

1.3绞股蓝总皂苷

绞股蓝总皂苷是葫芦科植物绞股蓝的主要成分。齐刚等[5]发现绞股蓝总皂苷可明显增强VD大鼠海马神经元型一氧化氮合酶(nNOS)阳性神经元的表达，对海马神经元DNA和RNA损伤有保护作用。

1.4知母皂苷

知母皂苷及其苷元为百合科植物知母的干燥根茎的有效成分之一。邓云等[6]研究发现知母皂苷能明显增加脑皮质中脑源性神经生长因子(BDNF)的表达，降低细胞间黏附分子(ICAM-1)的表达，保护神经元，减轻脑缺血炎性损伤，改善VD大鼠的学习记忆能力。

2黄酮类

2.1葛根素

葛根为豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根，其主要活性成分为异黄酮类化合物，如葛根素。常明则等[7]的研究结果表明葛根素能明显改善大鼠慢性低灌注所致的学习记忆障碍，其分子机制可能与上调bcl-2蛋白表达而抑制慢性低灌注所致细胞凋亡有关。朱慧渊等[8]发现葛根素通过扩张血管、抑制血小板释放反应、减轻动脉粥样硬化等作用，显著降低海马及大脑皮质NO、NOS含量，使神经元损伤得以恢复，对VD有一定防治作用。张冰清等[9]认为葛根素能明显提高模型大鼠海马BDNF的表达，尤其是CA1区，显著改善VD模型大鼠的学习记忆障碍，并认为其机制可能与葛根素上调BDNF的表达、减少锥体细胞丢失有关。朱慧渊等[10]研究发现通过PET显影，葛根素可改善VD大鼠脑内葡莓糖代谢。

2.2淫羊藿苷

淫羊藿总黄酮是从小蘖科淫羊藿属植物的茎叶中提取的主要有效成分。淫羊藿苷(icariin，ICA)为淫羊藿总黄酮中的主要成分，属黄酮苷类。缺血性脑血管病是导致VD的主要原因。李梨等[11]研究结果显示ICA对脑缺血再灌注损伤具有保护作用，提示ICA具有防治VD等缺血性脑血管疾病的可能性。徐瑞霞等[12]研究发现ICA可通过升高VD大鼠大脑皮质及海马组织中的超氧化物歧化酶(SOD)活性，减少丙二醛(MDA)生成，从而抑制神经细胞内脂质过氧化作用；增加海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)及海马乙酰胆碱酯酶(AChE)表达，促进海马内神经细胞功能的恢复；增强海马CA1区线粒体的功能，抑制皮质和海马神经细胞凋亡等途径改善VD大鼠的学习记忆能力。

2.3灯盏花素

灯盏花素是从中药灯盏花中提取的有效成分——灯盏花总黄酮。王景明等[13]研究显示灯盏花素改善VD患者的脑部血液循环，保护神经组织，从而改善神经功能缺损，促进认知、记忆及生活能力的康复。姚扬[14]发现灯盏花素可防止自由基及细胞内高钙对神经元损伤，对于脑缺血和VD具有保护作用。熊哲[15]认为灯盏花素具有改善VD大鼠学习记忆能力和缺血所致的海马CA1区病理改变，增加脑皮质和海马部SOD活性，减少MDA含量的作用；并可抑制H2O2诱导的大鼠皮质神经元钙离子增高，提高细胞存活率，从而产生抗氧化和神经保护效应。

2.4黄芩苷元

黄芩为唇形科草本植物黄芩的根，黄酮类化合物如黄芩苷、黄芩苷元等是黄芩的主要组成成分及活性成分。Chen等[16]研究发现黄芩苷元能显著改善VD大鼠的认知功能缺陷和神经病理性损害；增强脑组织中SOD活性和减轻MDA生成；减弱脑组织中谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶在VD大鼠中的作用。

2.5银杏黄酮

银杏为银杏科银杏属植物，黄酮类为银杏叶中主要有效成分之一。李德香等[17]研究说明银杏黄酮苷能持续改善VD患者认知功能，进而延缓痴呆发展。

2.6槲皮素

槲皮素是一种黄酮类物质，药理学研究表明，其具有降血压、降血脂、增加冠状动脉血流量、强心、增强肾上腺素分泌等作用。许爽等[18]研究结果显示槲皮素通过减少VD诱导的脑内Fos蛋白的表达，减少VD对神经元的损害；通过扩张血管，改善脑部供血，缓解脑缺血的状况，增强运动量，从而减轻了VD对脑组织结构的损害。

2.7原花青素

原花青素是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮，是目前国际上公认的清除人体内自由基最有效的天然抗氧化剂。蒋国军等[19]研究发现原花青素有抗小鼠VD的作用，并认为此作用与抗氧化、提高胆碱酯酶活性有关。

3生物碱类

3.1石杉碱甲

石杉碱甲是从蛇足石杉中提取分离到的一种倍半萜新生物碱。许志强等[20]临床研究显示，石杉碱甲能改善轻、中度认知功能障碍，表现为患者记忆力、计算力、语言运用及视空间能力均有明显提高，继续用药上述症状改善更为显著，提示轻和中度认知功能障碍的VD患者早期应用石杉碱甲治疗可显著改善其痴呆程度以及生活自理能力。吕佩源等[21]认为石杉碱甲通过其多靶点的药理机制，提高了ChAT mRNA的表达，改善了VD小鼠海马的胆碱能系统功能，进而提高其学习、记忆能力。

3.2川芎嗪

川芎嗪是从活血化瘀类中药川芎的生物碱中分离得到的有效单体。胡晓蕾等[22]发现川芎嗪对VD大鼠脑内葡萄糖代谢有改善作用，对VD有明显的改善作用，为临床应用提供了有效依据。王艳萍等[23]研究结果显示川芎嗪可通过改善ATPase的活性，缓解缺血导致的兴奋性氨基酸(EAA)释放增加和细胞钙离子增多，改善缺血缺氧导致的代谢紊乱，防止缺血再灌注早期的EAA及N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的兴奋毒性作用和缺血后期NMDAR表达增多，对脑缺血所致学习记忆损害起到一定保护作用。还有学者[24]发现川芎嗪治疗可提高VD患者脑脊液中精氨酸加压素含量，对VD患者的认知功能有一定的改善作用。

3.3加兰他敏

加兰他敏是从石蒜属植物中分离得到的一种生物碱。孙丽艳等[25]通过临床观察发现，加兰他敏能显著提高VD患者的智能，并认为此作用与其减少乙酰胆碱水解，间接提高VD患者脑内乙酰胆碱浓度，促进VD患者的短时记忆向长时记忆转移或巩固长时记忆有关。冼明腱等[26]认为加兰他敏能显著改善VD患者的记忆、空间定位、认知能力和生活自理能力，明显改善患者的情绪状态。

3.4双氢麦角碱

寄生于大麦及其他谷类穗中的麦角菌的菌核称为麦角，其有效成分的生物碱称为麦角碱。双氢麦角碱为3种麦角碱的双氢衍生物的等量混合物。尹昱等[27]发现双氢麦角碱可以提高海马及脑皮质NOS阳性神经元的数量，并改善VD的临床症状。吕佩源等[28]研究结果显示双氢麦角碱能改善VD小鼠的学习记忆功能，提高海马组织内的AChE活性；还有研究[29]发现双氢麦角碱可以升高VD小鼠海马组织环磷酸腺苷(cAMP)和腺苷环化酶(AC)水平，改善临床症状。

4多酚类

姜黄是从姜黄根茎分离出的主要活性物质，是姜黄中的多酚类黄色素。袁耀欣等[30]发现姜黄提取物能改善VD模型小鼠学习记忆能力，并认为其作用机制可能与其降低血清及脑组织的MDA含量，升高SOD活性以及降低脑组织EAA含量；改变血清及脑组织的内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)含量，调节两者平衡有关。

5磷脂类

大豆磷脂酰胆碱是大豆磷脂中的提取分离物，是磷脂中重要的生物活性物质之一。脑皮质BDNF是神经营养因子家族的主要成员之一，具有明显刺激和促进神经细胞生长分化、维持神经细胞存活和发挥正常功能的作用，BDNF阳性细胞数目降低是导致学习记忆能力下降的原因之一。张朗等[31]研究发现长期服用磷脂酰胆碱可提高海马CA3区BDNF阳性细胞数目，对抗大鼠脑缺血后所致的学习记忆的损害。

6挥发油

大蒜素是从大蒜中提取的挥发性油状物。王景周等[32]研究发现大蒜素可抑制VD大鼠海马区炎性细胞因子IL-1β、TNF-α的产生，改善大鼠认知功能。

7萜类

栀子苷属于单萜类，是栀子果实的主要提取物。李利娟等[33]研究表明，栀子苷能改善慢性脑低灌注导致的学习记忆能力受损，具有剂量依赖性，能明显减轻VD大鼠皮层及海马的病理变化，有一定的神经保护以及防治痴呆作用。丹参酮属于二萜类，是从丹参根部提纯的主要功能成分，分为丹参酮ⅡA、ⅡB等成分。李林等[34]研究结果显示，丹参酮对VD样大鼠的学习记忆功能障碍具有一定改善作用，并认为其作用机制与降低NO和谷氨酸的神经毒性，激活cAMP·PKA学习记忆信号通路有关。何治等[35]发现丹参酮ⅡA可对VD小鼠发挥抗氧化作用并调节EAA和抑制性氨基酸的含量。

8结语

VD的发生发展机制复杂，从多途径对VD进行干预是目前防治VD的主要措施。单味中药其有效成分具有选择性高、针对性强的特点，在VD治疗中有很好的应用前景，但目前还处于动物实验阶段，临床研究较少；目前的VD模型主要从发病的侧面来完成的，与临床实际情况有差距，治疗效果不好评价；分离提纯的中药有效成分，因方法各异，有效成分含量不同，实验结果难以比较。因此，制备更符合临床实际情况的VD模型，寻找更确切有效的防治VD的中药及其有效成分，提高VD患者生活质量，降低病死率，是中医药研究的重要方向。

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