具有附属器官再生性能的人工皮肤替代物研究进展

李陆艳　张兵　李秀媛　综述　马列　审校

具有附属器官再生性能的人工皮肤替代物研究进展

李陆艳张兵李秀媛综述马列审校

【提要】缺损皮肤的再生与修复一直是临床亟待解决的难题之一。目前，虽然已有众多的皮肤替代物实现了临床应用，但是多数只能简单地实现表皮层和真皮层的结构性修复，修复的皮肤组织往往不含毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器，难以重建皮肤的各项功能。本文从种子细胞、支架材料及其生物活性化三个方面，详细介绍了具有附属器官再生功能，特别是毛囊再生性能的皮肤替代物的研究进展，同时对该领域未来发展进行展望。

毛囊汗腺皮脂腺皮肤替代物生物材料

皮肤是人体最大的器官，包括表皮、真皮和皮下组织三个部分。其中，表皮主要由角质细胞构成，底部是基底膜。真皮主要含有成纤维细胞、肥大细胞、淋巴细胞及少量真皮树突状细胞、噬黑素细胞和朗格汉斯细胞等。成纤维细胞能产生胶原纤维、弹力纤维、网状纤维等基质成分，是皮肤组织深层损伤后主要的修复细胞。此外，真皮中密布着血管、神经，还含有毛囊、汗腺、皮脂腺等附属器官[1-2]。附属器官具有调节体温，感知触觉，维持体内水分和电解质平衡等功能，是实现皮肤各项功能的关键。

自体皮移植是皮肤缺损治疗的“金标准”，但对于大面积皮肤缺损病例，移植供体有限。而同种异体以及异种皮肤移植，则存在免疫反应和组织相容性等问题。组织工程人工皮肤替代物的研究为皮肤缺损的修复提供了新的发展方向。

1975年，Rheinwald等[3-4]实现了人表皮细胞的体外分离和扩增，并构建了表皮膜片，基于该技术的EpiCelR表皮细胞膜片于1987年获准上市。Bell等[5]在接种了真皮成纤维细胞的胶原基质上覆盖了一层角质细胞，构建了全层人工皮肤替代物。之后，基于Yannas等[6]的研究，研制出了最早的皮肤诱导再生材料IntegraR。IntegraR的真皮部分以牛腱胶原和鲨鱼软骨中的6-硫酸软骨素为原料，以戊二醛为交联剂，采用冷冻干燥法形成三维多孔支架，并在表面覆盖一层硅橡胶薄膜作为临时表皮层。

曹谊林等[8]将自体原代表皮细胞和成纤维细胞复合到聚乙醇酸（PGA）为主的支架中，研制出了新的组织工程化皮肤。刘亚玲等[7]构建了一种类似ApligrafR的双层皮肤替代物，并于2007年获得SFDA批准，成为我国第一个组织工程化皮肤产品（“安体肤”）。“安体肤”表皮层由人表皮细胞构成，真皮层由人成纤维细胞和牛胶原蛋白构成。马列等[9]通过仿生设计，研制了一种胶原-壳聚糖/硅橡胶皮肤诱导再生材料，避免了种子细胞来源、扩增和安全性方面的问题，动物实验表明该材料能有效诱导真皮再生，在超薄皮片移植后可实现全层皮肤的修复。郭瑞等[10]将N,N,N-三甲基壳聚糖（TMC）与表达VEGF的质粒DNA结合形成纳米复合物，再导入胶原-壳聚糖/硅橡胶皮肤再生材料中，构建了一种基因活性化皮肤替代物。体内移植结果显示，该皮肤替代物可促进血管的新生与成熟，实现移植材料的快速血管化，再生皮肤的结构和机械强度均与正常皮肤接近。刘幸等[11]将能够抑制TGF-β1表达的siRNA与TMC组合为复合粒子，与胶原-壳聚糖/硅橡胶皮肤再生材料复合，动物实验结果显示该材料能有效抑制再生皮肤组织的瘢痕化。

目前，已实现临床应用的皮肤替代物产品多达几十种，如组织工程真皮替代物DermagraftR，全层组织工程皮肤替代物ApligrafR、IntegraR和“安体肤”等。然而，多数皮肤替代物产品只能实现表皮层和简单真皮层的结构性修复，修复的皮肤组织不含毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器官，难以重建皮肤的各项功能[12-14]。因此，构建具有附属器官再生性能的新型皮肤替代物具有重要的意义。

我们从种子细胞的选择，支架材料种类和形式的设计，以及支架材料的生物活性化等三个方面，对可再生附属器官皮肤替代物的研究进展进行综述。

1　种子细胞

早期的人工皮肤替代物中，首先采用成体细胞作为种子细胞。附属器官的细胞用作附属器官再生的种子细胞，因为这些细胞能最大程度地与目标器官保持同源性，而且包含目标器官再生所需的各种特异性细胞。例如，用于毛囊再生的有表皮细胞[15]、毛乳头细胞[16-17]、真皮毛囊鞘细胞[18]，用于汗腺再生的有汗腺细胞（SGC）等[19]。Asakawa等[15]利用仿生学的思想，模拟毛囊器官的胚胎发育过程，从胚胎皮肤组织中分离出上皮细胞和真皮组织细胞，体外混合培养，构建了组织工程毛囊胚芽，体内移植后，能够长出具有正常循环的毛囊及毛干结构。Fukuda等[20]将从小鼠分离的毛囊细胞和新生小鼠的成纤维细胞混合，结合聚乙二醇（PEG）水凝胶，植入小鼠的背部。两周后切片结果显示，有尚未发育完全的新生毛囊结构生成，证明引入了混合细胞的PEG水凝胶具有毛囊再生能力。吴贤杰等[21]将毛囊组织混合细胞注射到胶原-壳聚糖三维多孔支架中，培养10 d后可见毛囊样结构及毛干。Huang等[19]制备了负载表皮细胞生长因子（EGF）的明胶微球，并在微球上培养汗腺细胞，将这种细胞-生长因子微载体复合到MatrigelR混合基质与Ⅰ型胶原的混合溶液中，原位形成凝胶，体外培养一段时间后体内移植，结果显示有汗腺结构的形成。

虽然采用附属器官源细胞可实现特定附属器官的再生，但是，由于皮肤附属器官结构精细，形态微小，分离和纯化过程复杂，而且体外分离后的细胞难以维持附属器官再生能力，从而制约了附属器官源细胞的广泛应用。

相对于成体细胞，干细胞具有多分化潜能、来源广泛，能被定向诱导分化为组织特异性细胞等优点，被广泛应用于各种组织与器官再生修复。针对皮肤附属器官再生，具有多分化潜能的胚胎干细胞、表皮干细胞[22]、脂肪干细胞[23-24]、毛囊干细胞[25-26]、间充质干细胞[27]，特别是骨髓间充质干细胞[28]（BMSC）越来越受到重视。Lin等[29]将由胚胎干细胞分化而来的表皮干细胞（ESC）与引入成纤维细胞的明胶-胶原支架复合，并将此人工皮肤植入老鼠背部的全层皮肤缺损处，结果再生皮肤组织中有类毛囊结构与腺状结构。BMSC广泛存在于骨髓中，来源丰富，有成熟的分离和培养方法，且分离培养后分化过程可控。同时，BMSC能够促进皮肤组织的愈合，降低机体的免疫排斥反应。这些特点使其作为附属器官再生的种子细胞，具有突出的优势。Deng等[30]将白色毛发的BALB/c小鼠的BMSC移植到受体C57BL/6黑色毛发小鼠中，结果受体小鼠长出白色毛发，并扩展到其他部位，证明BMSC能够诱导毛囊的再生。Li等[28]将BMSC和SGC体外共培养后，静脉注射到全层皮肤缺损的大鼠中，注入的BMSC不仅存在于汗腺中，还存在于毛囊和皮脂腺中，推测BMSC或许能够诱导附属器官的再生。Ma等[31]将对BMSC有黏附作用的CD29抗体接枝到胶原/聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）混合纳米纤维支架，并导入一定数目的BMSC，应用于全层皮肤缺损修复中，能够有效促进毛囊和皮脂腺的再生。

2　支架材料

2.1材料组成设计

皮肤中含有大量的蛋白质、多糖等细胞外基质成分，这些细胞外基质成分对于皮肤功能的维持和损伤后的修复具有重要作用。以天然细胞外基质为原料制备的皮肤组织修复材料，具有生物相容性良好，可降解，且可促进细胞黏附、增殖等优点。天然材料主要有胶原、黏多糖、纤黏连蛋白、透明质酸（HA）等[32-36]。胶原，特别是Ⅰ型胶原是皮肤细胞外基质的主要成分，常被用来构建皮肤替代物。最早的皮肤诱导再生材料IntegraR由Ⅰ型胶原和6-硫酸软骨素两种细胞外基质成分组成[7]。马列等[9]构建的人工皮肤替代物由Ⅰ型胶原和壳聚糖组成。Huang等[19，37]将负载生长因子与细胞的明胶微球与胶原水凝胶结合，实现了汗腺组织的再生。Wu等[38]将传代的毛乳头细胞、毛囊上皮细胞与Ⅰ型胶原混合形成凝胶，移植到裸鼠背部，12周后可观察到较多的毛囊结构，并有毛干的形成。Kweon等[39]将壳聚糖和肝素的复合物植入大鼠背部的全层皮肤缺损部位，结果复合物在修复真皮与表皮组织的同时，再生出的附属器官结构类似正常组织。Rustad等[40]利用包裹BMSC的支链淀粉-胶原复合水凝胶，促进伤口的修复和附属器官的再生。

相比于天然材料，人工合成材料具有易加工成型、机械性能良好、原材料来源广泛、重复性好等优点。目前应用较多的合成材料主要有聚乳酸（PLA）、PGA、PLGA、PEG、聚己内酯（PCL）、聚羟基丁酸戊酯（PHBV）、聚对苯二甲酸丁二酯（PBT）等[2，41-42]。Franco等[43]将PCL和PLGA制备成复合膜应用于皮肤修复中。Lee等[44]制备了热敏的PEG-PLGA-PEG复合水凝胶，该水凝胶能够促进糖尿病皮肤溃疡的伤口修复。Biazar等[45]采用PHBV为主要原料的支架来促进皮肤组织的修复。Sun等[46]采用没有外加细胞与生长因子的水凝胶实现了皮肤附属器官的再生，这种水凝胶就是由接枝双键的葡聚糖和接枝双键的PEG组成的。Yang等[47]采用包载质粒的核壳纤维实现了皮肤附属器官的再生，此核壳纤维的核层组分聚乙烯亚胺和壳层组分聚乙二醇均为合成材料。

2.2材料形式设计

支架材料不仅需要具有一定的强度，还需要具备特定的材料形式与结构，从而有利于实现种子细胞迁移、黏附、增殖和分化，最终实现目标器官的重建。在皮肤附属器官重建领域，常见的材料形式主要有多孔支架、水凝胶和微载体等。

2.2.1多孔支架

皮肤损伤后，足够强度的三维多孔支架的存在，可以填补损伤部位，避免伤口塌陷。大小合适、连通性良好的孔结构有利于细胞的迁移和营养物质的交换。在附属器官再生的过程中，连通的孔结构能够作为细胞或者生长因子微载体的储存池，同时有利于细胞形成团簇，构建附属器官结构。作为临时细胞外基质，支架能够诱导种子细胞向目标器官和组织分化。异种脱细胞真皮基质，一般是从猪的皮肤上取得，通过脱除真皮细胞和灭菌，保留了其天然细胞外基质的结构及生物活性。Qi等[48]将毛乳头细胞种植在脱细胞真皮基质中，移植到裸鼠背部，4周后发现伤口收缩较小，新生皮肤与正常皮肤十分相似，从而证明复合毛乳头细胞的支架具有活化新生皮肤和诱导毛囊再生的作用。

2.2.2水凝胶

水凝胶是由亲水性聚合物通过物理或化学作用构筑的三维网络，可大量吸水并且不溶解。其中原位凝胶则是在种子细胞存在的条件下，聚合物缓慢温和地形成凝胶，在凝胶形成的同时，有大量种子细胞被包封在聚合物凝胶中。

与多孔支架相比，水凝胶中充斥着大量的水分，这与机体组织极为相似，减少了植入后材料对机体的刺激，具有更好的生物相容性。因其流动性好，可在温和条件下交联，故可将未交联的水凝胶注射入损伤部位，再通过温度、pH、光照、离子强度等的变化交联成凝胶。这种可注射水凝胶，能够均匀地传递营养物质和细胞，以温和的方式交联则能够保护预先分散在水凝胶中的活性因子和细胞。PEG作为一种合成高分子，因具有良好的亲水性、生物相容性而被广泛应用于水凝胶。在PEG的两端接上丙烯酸，可利用光引发剂引发双键聚合形成水凝胶结构[49]。Raeber等[50]利用乙烯砜功能化的四臂PEG大分子与含半胱氨酸的多肽自发交联，制备了一种可降解的水凝胶，此水凝胶具有细胞外基质类似性质。Metcalfe等[32]则将混入毛囊干细胞的PEG凝胶植入小鼠背部，2周后可见新生的毛囊。Weber等[51]将PEG与甲基丙烯酸酐以1∶10的摩尔比混合，以微波辐射方式引发反应，制备聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDM），原位包裹小鼠细胞后，采用光引发聚合形成凝胶。

水凝胶的另外一个优势是易于通过物理或者化学的方法对材料改性，使水凝胶获得适宜的力学性能、生物降解性能和组织相容性等。Liu等[52]用NaHCO3滴定酸性的壳聚糖溶液，得到了中性的能够原位凝胶的壳聚糖溶液。HA在皮肤中含量丰富，而且吸水性很强，作为皮肤附属器官的种子细胞的载体，有着较好的应用前景。HA因为存在众多的羧基、羟基可供反应，所以具有较多的化学改性方法[53]。硫醇修饰的HA能够与双键修饰的HA自发缓慢交联，用来原位包裹细胞。通过烯丙基异氰酸酯在葡聚糖上接枝双键，将接枝双键的葡聚糖与不同比例的两端含有双键的PEG大分子反应，制备性能可调的水凝胶，植入全层皮肤缺损模型中。实验结果显示，这种水凝胶修复的皮肤组织存在附属器官毛囊和皮脂腺[46，57]。

Foo等[58]将两种能特异性相互作用的多肽分别修饰两种蛋白质，这两种蛋白质相互混合可原位形成凝胶，从而实现细胞的原位包裹。赵海光等[59]从血浆中提取了纤维蛋白原，与凝血酶混合后可快速形成凝胶。

2.2.3微载体

因为细胞在皮肤附属器官中呈现团簇状，所以将种子细胞以团簇状的形式进行培养或移植有助于实现附属器官的再生。麦跃等[60]证明了毛乳头细胞的凝集性生长特性与其毛囊再生能力密切相关，毛乳头细胞凝集后毛囊再生能力增强。Osada等[61]的研究表明，毛乳头细胞形成团簇的能力和形成毛囊胚芽及毛囊再生的能力密切相关，失去形成团簇能力的毛乳头细胞不再具有毛囊再生能力，但被人为聚集成微球后，其再次表现出毛囊再生能力。Huang等[19]实现汗腺再生所用的种子细胞也是被包裹在微球中以团簇状的形式存在。我们可以借鉴先进的微凝胶、微球制备技术，制备微载体化种子细胞，促进种子细胞的团簇化，进而诱导形成毛囊、汗腺等附属器官结构。Chan等[63]利用立体光交联技术，制备了包裹细胞的聚乙二醇双丙烯酸酯（PEGDA）微凝胶。Clausell-Tormos等[60]利用微流体模板法制备了包封细胞的微凝胶。Fukuda等[20]合成了可光交联的壳聚糖，以聚二甲基硅氧烷（PDMS）为模板制备了包裹有细胞的壳聚糖微凝胶。Zhang等[65]通过静电纺丝仪器，制备海藻酸钠微胶囊。琼脂、HA等天然高分子因为良好的生物相容性也被广泛应用于制备细胞微载体[66-67]。Lin等[68]利用微囊化技术，将毛乳头细胞包裹到海藻酸-聚赖氨酸-海藻酸（APA）复合半透膜中，移植到老鼠脚掌上，10周后可在原本缺少毛囊的老鼠脚掌看到毛干。Huang等[19]通过戊二醛交联制备明胶微球，将SGC和EGF导入微球，将微球注入胶原支架，发现包含微球的胶原支架在修复缺损皮肤的同时，可再生汗腺结构。此外，还有微模板法[20]、聚合物阵列[69]等先进的制备方法可制备尺寸、结构可控的各类微载体。

3　生物活性化

材料与细胞相互作用对细胞的迁移、增殖、团簇化、细胞外基质的分泌等产生重要影响，并最终影响组织的修复效果。实现附属器官再生需要多种细胞的参与，细胞行为受到多种活性因子的精确调控。为了进一步模拟机体调控机制，支架材料的生物活性化具有重要的意义。

在皮肤附属器官再生体系中，种子细胞的凝集性生长与附属器官再生能力有很大关系，而载体材料对细胞的黏附强弱与细胞凝集性生长能力有很大关系。所以，制备具有适宜黏附特性的材料，是调控细胞凝集性生长和实现附属器官再生的关键。Young等[70-71]分析了基底表面不同的蛋白质涂层对毛囊细胞团簇化的影响，证明了材料主要通过增加细胞的迁移能力，促进细胞间黏附来提高其团簇能力。将一定密度的毛乳头细胞种植在低黏附性的聚乙烯-乙烯醇共聚物（EVAL）薄膜上，可成功诱导毛乳头细胞形成类毛囊的微组织。

细胞与材料之间的相互作用主要是通过材料表面黏附的蛋白质来实现的。在材料体系中，引入相关的活性位点是至关重要的[72]。Nanba等[73]发现，钙黏连蛋白在毛乳头细胞形成团簇行为方面发挥着重要作用。A lmond-Roesler等[74]指出，层黏连蛋白能够促进毛乳头细胞的黏附。Young等[70]将4种不同的膜蛋白涂覆在EVAL膜上，研究膜蛋白与毛乳头细胞的作用，发现纤黏连蛋白利于毛乳头细胞的运动，能够促进毛乳头细胞成团。Lindner等[76]认为，胶原Ⅳ、硫酸软骨素是毛囊细胞外基质中的成分，可以用来优化材料体系，调控材料与细胞的相互作用。

在组织修复的过程中，会有大量的生长因子和细胞因子的释放，这些因子能够诱导细胞的增殖、迁移和分化，影响组织的修复效果[77]。而将生长因子引入支架，制备的生物活性人工皮肤替代物能够解决空白支架诱导能力不足的问题，使细胞朝着附属器官再生的方向演化。一些生长因子，如EGF、转化生长因子-α（TGF-α）、角化细胞生长因子（KGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、白介素-1（IL-1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF），以及一些小分子药物如抗坏血酸-2磷酸盐、米诺地尔等都对毛囊循环的维持具有重要作用[78]。这些生长因子或药物常被引入材料体系，用来诱导种子细胞分化为毛囊细胞。HGF被认为具有显著的刺激毛囊再生及诱导BMSC向毛乳头细胞分化的性能[79-81]。此外，Grant等[82]发现乙酰胆碱对于汗腺功能的发挥具有重要作用。Li等[83]证明了细胞外基质金属蛋白酶（MMP）和EGF对诱导汗腺形成和成熟中的协同作用，为后续的研究提供了理论基础。Fu等[84]发现外异蛋白（EDA）能够诱导汗腺再生。

但由于生长因子半衰期短，易于失活，通过物理吸附或者化学接枝、微球包覆[85]等方式实现生长因子的控制释放是必要的[86-87]。Kweon等[41]制备了壳聚糖-肝素复合物，利用肝素对生长因子的特异性作用实现因子的控制释放。Li等[83]将血小板生长因子（PDGF）通过PLGA-肝素复合微球引入反应性的两组分聚氨酯支架中，进一步延缓PDGF的释放时间至21天。结果显示，相对于单纯的聚氨酯体系，引入PDGF的体系能够加速皮肤伤口的治愈速度。Kawai等[84]将戊二醛交联冻干的明胶微球浸入一定浓度的成纤维细胞生长因子（FGF）溶液中，使其吸附一定量的FGF，将一定量的明胶微球悬浮液均匀注入胶原海绵中，制备成引入FGF微球的人工皮肤替代物。和FGF直接加入胶原海绵的对照组相比，明胶微球组能够实现FGF持续的释放，明显加速成纤维细胞的增殖和组织的再生。Zeng等[88]利用FGF和肝素之间的静电作用层层自组装，使FGF固定到生物大分子表面，发现固定FGF的材料能够更好促进成纤维细胞的增殖。

Ozeki等[72]将HGF或FGF引入生物可降解的明胶水凝胶中，将VEGF引入生物可降解的胶原水凝胶中，实现了生长因子的控制释放。将这些水凝胶埋置于小鼠背部皮下，和空白的水凝胶或者是单纯生长因子注射的方法相比，实现生长因子持续释放的水凝胶能更加有效地促进毛囊尺寸和数目的增长。Huang等[19，92]将EGF负载于明胶微球上，实现EGF的控制释放。含有一定量BMSC的培养基来培养负载EGF的多孔明胶微球，制备出传递干细胞的生长因子活性微球。将此种微球混入皮肤支架溶液中，制备出含微球的皮肤替代物。植入小鼠脚掌的全层皮肤缺损后，与直接注射BMSC和含BMSC无EGF的皮肤支架相比，这种皮肤替代物能够再生出汗腺状的结构。

随着基因工程的发展，将能表达生长因子的基因引入材料体系，能够在创面区原位表达组织再生所需的生长因子，原位调控缺损组织的再生修复过程[93]。马列等[9]将阳离子聚合物TMC，与编码VEGF-165的质粒DNA复合制备纳米粒子，将复合纳米粒子均匀引入胶原/壳聚糖支架中，得到基因活性皮肤替代物。用这种基因活性皮肤替代物来修复猪的全层皮肤缺损，结果显示其能够迅速地实现血管化和真皮再生。Li等[83]将乳液电纺技术与基因治疗相结合，制备出具有核壳结构的基因活性电纺纤维。这种以聚乙烯亚胺-bFGF质粒复合物为核相，以PEG为壳相的纤维能够实现质粒持续4周的释放和有效转染，将其应用到糖尿病大鼠的皮肤溃疡修复中，发现其能够很快实现血管化和再上皮化，并最终在修复组织中观察到毛囊和皮脂腺的结构。

4　总结与展望

尽管在人工皮肤替代物方面已不断取得突破，但具有一种或者多种附属器官再生能力的皮肤替代物的研究还存在诸多问题。为了构建具有附属器官再生功能的人工皮肤替代物，需要对材料体系，如材料成分、结构、力学性能等方面进行优化，对种子细胞、生长因子合理选择，综合利用干细胞技术以及生长因子控释技术。但由于各个附属器官结构和生理功能的不同，不同种子细胞、生长因子选取，及其诱导条件都不尽相同，要实现多附属器官的同步再生，还需要对各个附属器官的结构、生理和相互之间的关系进行深入的研究。

此外，在不引入细胞和生长因子的条件下，通过对植入材料的优化设计，实现含附属器官皮肤的原位诱导再生，可能是未来研究的重点方向之一。尽管已有部分类似概念的产品上市，但迄今为止，具有原位诱导再生特性的皮肤再生产品多处于实验室研究阶段，商业化还没有实现。为了诱导细胞的迁移，可以在材料上面接枝一定的活性蛋白或者多肽，利用其对细胞的特异性识别作用，诱导自体细胞迁移，从而避免植入细胞的免疫和伦理等问题[94-97]。

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Progress of Skin Substitutes for Regenerating Appendages

LI Luyan1,ZHANG Bing1,LI Xiuyuan1,MA Lie1,2.1 MOE Key Laboratory of Macromolecular Synthesis and Functionalization,Department of Polymer Science and Engineering, Zhejiang University,Hangzhou 310027,China;2 State Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers,Fudan University,Shanghai200000,China.Corresponding author:MA Lie(E-mail:liema@zju.edu.cn）.

【Summary】It is still an urgent problem to regenerate and repair skin defects in clinic.Up to now,even though a lot of skin substitutes have been developed and realize the clinical application,most of them can only repair the structure of epidermis and simple derm is.The reconstructive skin tissue can't reconstruct the functions of normal skin,usually due to the lack of skin appendages,such as hair follicles,sweat glands and sebaceous glands.In this paper,from the aspects of seed cells,scaffold materials and its bioactivation,the skin substitutes with the ability of regenerating skin appendages,especially hair follicleswere reviewed.Finally,some important challenges for the future studies in this field were discussed.

Hair follicles;Sweat glands;Sebaceous glands;Skin substitutes;Biomaterials

Q813.1+2

B

1673－0364（2016）05－0313－07

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.05.012

国家重点基础研究发展计划（973）项目（2011CB606203）；国家自然科学基金项目（51322302）。

310027浙江省杭州市浙江大学高分子科学与工程学系高分子合成与功能构造教育部重点实验室；200000上海市复旦大学聚合物分子工程国家重点实验室。

马列（E-mail：liema@zju.edu.cn）。

（2015年12月3日；

2016年3月11日）