新生儿糖尿病

许　瑶　王　静★

新生儿糖尿病

许瑶王静★

新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus，NDM）通常指出生后6个月内发生的糖尿病。本病发病率极低，不同的研究报道的患病率也相差较大，占活婴比例为1/80万～1/40万。目前，我国国内尚缺乏有关NDM患病率的相关资料［1］，欧美地区患病率为1/30万～1/40万［2］。

1　NDM分型与特征

NDM可分为暂时性新生儿糖尿病（Transient Neonatal Diabetes Mellitus，TNDM）和永久性新生儿糖尿病（Permanent Neonatal Diabetes Mellitus，PNDM）两种。（1）TNDM：又称新生儿一过性糖尿病，约占NDM的30%～50%［3］。TNDM可分为3个亚型［4］： TNDM1，由染色体6q24区域的遗传学或表观遗传学突变所致；TNDM2和TNDM3，致病基因分别为ABCC8和KCNJ11；此外，还有一些少见的TNDM 由INS、HNF1B等基因突变引起［5］。绝大多数TNDM患者在发病几个月后血糖即恢复正常水平，少数患者持续存在糖耐量减低，提示家长勿轻易放弃治疗［6］。（2）PNDM：亦称为新生儿真性糖尿病，如患儿出生后18个月NDM仍未缓解，则临床诊断为PNDM［7］。约占NDM的50%［8］，与TNDM最根本的区别是遗传学基础的不一致。基因检测不但有助于临床分型，最重要的是可以根据不同的致病基因进行靶向治疗，能更好控制血糖，减少或避免并发症，极大改善患儿生活质量和临床预后［2］。但目前发现和认识相关基因及其致病机制有限，仍有待于进一步探索。

2　NDM的发病机理

NDM发病机制在于基因突变所致的胰岛B细胞功能和成熟的缺失，在突变基因明确前，新生儿糖尿病多诊断为I型糖尿病而采用胰岛素注射治疗，不仅依从性不佳，而且血糖波动大，难以控制［9］。相关突变基因有：KCNJ11/ABCC8、INS、6q24、RFX6、IER3IP1、NEUROG3、NEUROD1、PTF1A、GLIS3、PDX1、HNF1B、PAX6、WFS1、SLC19A2等［10，11］。我国目前报道主要与KCNJ11基因突变（30%）和胰岛素（Insulin，INS）基因突变（20%）相关［12］。

2.1TNDM的发病机理 本病与家族因素有关，但无明确的遗传方式。约1/3NDM病例发现有DM家族史，在孪生兄弟姐妹中，有50%的病例同时发病［13］。遗传学研究表明该病60%是由父源6号染色体的不恰当表达引起的［5，14］，包括：（1）6号染色体的父系单亲等二体［UPD6（pat）］，即患儿的一对染色体片段均来自父亲，为两个完全相同的拷贝。这个染色体片段可以是一对或几对等位基因，也可以是整个6号染色体。（2）父源6号染色体长臂的不均衡双拷贝，包括部分双拷贝、完全双拷贝。（3）6q24关键基因片段上CPG岛的甲基化缺失［1，6］。Metz等提出对患儿的染色体进行检测：同时携带UPD6（pat）的患儿其兄弟姐妹和后代再次发病的机会较小，而携带6号染色体长臂不均衡双拷贝的男性患儿的子女有50%的机会发病［1，6］。

2.2PNDM的发病机理 迄今发现20种基因突变可引起PNDM，包括KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、IPF1、PTF1A、GLIS3、FOX3、EIF2AK3、GLUT2和HNF1B等突变［15，16］，突变主要通过影响胰岛素原分子的折叠导致其他蛋白的错误折叠或者滞留于内质网，引起内质网应激和B细胞凋亡。有些突变阻碍胰岛素A链和B链之间的二硫键形成，有些突变导致甘氨酸缺失使胰岛素折叠异常，也有一些突变致前胰岛素原信号肽切除障碍引起氧化应激。胰岛素基因突变是引起PNDM的另一重要原因［8］。国内报道病例中，编码ATP敏感性K通道（KATP通道）Kir6.2和SUR1亚单位的KCNJ11和ABCC8基因杂合激活突变是引起PNDM最常见原因，二者约占所有NDM的50%［8，17］。研究发现，PNDM可能与血缘关系有关或为孟德尔模式遗传［18，19］。

3　NDM的诊断

≤6个月患儿，空腹全血葡萄糖浓度＞6.9 mmol/L即可诊断为NDM。本病一般在6个月前诊断［11，20］。临床特征为胰岛素分泌不足和高血糖，临床上少数典型6q24突变的患者并无高血糖表现［5］。患儿的血糖浓度与发病时间和病程长短并无联系。 NDM患儿虽常无典型的三多一少症状，但约有40%的患儿就诊时就处于酮症酸中毒状态［2，6］。NDM常以发热感染为首发症状［13］，血糖水平常＞13.9 mmol/L，如同时有子宫内生长发育迟缓（Intrauterine Growth Retardation，IUGR）、出生后体重不增、发热、脱水、有或无DKA等代谢紊乱表现，且能排除其他原因如医源性、应激性等原因，均应考虑NDM［1］。

3.1TNDM的诊断 发病时间不定，在出生后5d至6周发病，通常在3周以内发病［21］。患儿常为小于胎龄儿（Small-For-Gestational-Age Fetutes，SGA），常伴有体重不增、IUGR、严重脱水，甚至休克。另外较常见的症状还有消瘦、烦渴、多尿，抽搐，两眼警觉状，有些伴脐、腹股沟疝、巨颌、巨舌、先天性心脏病，也可并发泌尿系统感染和败血症［1，3，6，13］。实验室检查提示血糖可以较高，＞36.5 mmol/L［1］，尿糖阳性，尿糖可以1～2周消失，较少＞18个月［22］。我国报道病例随访约于3～4个月高血糖缓解，且较少发生酮症酸中毒［1，3，13］。尽管TNDM是暂时性的，但60%的患儿将在青春期复发，之后需要终身胰岛素治疗［6］。

3.2PNDM的诊断 患者起病的年龄较TNDM晚，但病情较重，很多患儿在就诊时即伴有酮症酸中毒。近年来我国有研究统计显示，TNDM患儿宫内发育迟缓比例明显高于PNDM患儿。患儿也常发生高甘油三酯血症，脱水，同时早期即可出现糖尿病血管并发症［2，3］。此外，PNDM患儿还常伴有其他系统的损害，形成一些少见的临床综合征。如患儿可有神经系统异常，包括严重的发育迟缓，癫痫，肌肉无力，畸形特征。这也被称为DEND（Developmental Delay，Epilepsy and Neonatal Diabetes）综合征（发育延迟，癫痫，糖尿病新生儿）［21］。合并有身材矮小、骨骺发育不良等，如Wolcott-Rallison综合症［5］。患儿血糖常＞13.9mmol/L， 1型糖尿病相关自身抗体可为阳性，胰岛素、C肽水平低下［14］，所需要的胰岛素起始量也较大［23］。

4　NDM的鉴别诊断与其他原因致高血糖症的鉴别诊断

（1）应激是新生儿高血糖的常见病因。如感染、休克、低体温、创伤、肺透明膜病及缺氧等刺激下出现的高血糖。由于应激致中枢神经系统损害，儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素、生长激素分泌异常增多使血糖上升，抑制胰岛素作用，引起组织胰岛素抵抗所致。因此，病因去除后，血糖可得到纠正，多不依赖胰岛素治疗［3，6，21］，而NDM则表现为胰岛素不足，糖化血红蛋白检测对NDM的鉴别也有一定意义。（2）医源性高血糖：新生儿医源性高血糖的主要原因是不合理的输入葡萄糖溶液，其中输入葡萄糖超速及新生儿机体不能耐受或调节功能不成熟是高血糖的重要原因。有人认为由于新生儿体内胰岛素对葡萄糖的输入反应迟钝，某些新生儿在持续外源性葡萄糖输入时，尽管胰岛素水平提高，但内源性肝糖异生并未受到抑制，提示体内胰岛素相对不足［24］。有些糖耐受较差的新生儿，尤其是早产儿和SGA儿，缺乏成人所具有的Staub-Traugott效应（即重复输糖后血糖水平递降和葡萄糖的消失率加快），其与胰岛B细胞功能不完善，对输入葡萄糖反应不灵敏和胰岛素活性较差有关。胎龄小、体重低和日龄越小则越明显。引起高血糖的静脉用糖剂量个体差异较大。与新生儿出生体重、胎龄及应激状态有关［25］。除静脉用糖可引起高血糖外，静脉输入脂肪乳剂也使高血糖发生率增高［6］。需要限制液体治疗的婴儿，脂肪乳剂的使用增加了新生儿的营养，但脂类的输入使脂肪酸氧化增加，通过糖异生作用使血糖升高［25］。低出生体重儿高血糖有不合理输入葡萄糖溶液或静脉输入脂肪乳剂史，且以早产儿多见，而NDM以足月小样儿多见，加之后者脱水严重、糖化血红蛋白检测升高，仍可鉴别。（3）药物引起的高血糖：化疗药、长期使用抗精神病药可能会导致血糖升高，尤以氯氮平为甚［26］。硝苯地平、干扰素、左旋门冬氨酰酶、维拉帕米（异搏定）、甲硝唑、乙胺丁醇［27］、他克莫司、氨茶碱、重组人生长激素、异丙酚［28］均可能导致血糖升高。孕妇分娩前短时间使用过糖皮质激素；婴儿在产房复苏时应用过高渗葡萄糖、肾上腺素及长期应用糖皮质激素等药，对血糖水平均有影响。高血糖患儿及孕妇有以上药物使用史，可排除NDM。

5　NDM的治疗

大部分患儿需要胰岛素替代治疗。不同基因突变的患儿胰岛素用量不同。随着基因诊断的迅速发展，人们可以对部分基因突变所致的NDM采取新的治疗手段［25］。肖新华研究组于2013年总结了10例中国新生儿糖尿病的临床特点，其中7例确诊为KCNJ11或ABCC8基因突变并成功转换为磺脲类口服治疗［29］。确诊为NDM后再根据病例特点予以分型，个体化治疗。

5.1TNDM的治疗 本病多呈散发型，大多只需口服补液，无需静脉补液，高血糖一般在发病后数月内自然缓解，对胰岛素反应良好，症状严重者可小剂量间隔使用胰岛素（1-2IU/ kg）皮下注射，症状消失后不再复发［14，22］。但约60%的TNDM 患儿会在儿童期或青春期复发糖尿病［14］。

5.2PNDM的治疗 其同1型和2型糖尿病一样为终身性疾病，需要终身依赖胰岛素治疗［6］，且需严密监测避免低血糖。但对于ATP敏感的K+通道基因突变的永久性新生儿糖尿病患儿可口服磺脲类降糖药（如格列苯脲）替代胰岛素治疗［2，30］。有报道称，K+通道基因突变导致的PNDM中约90%磺脲类治疗有效，并可改善神经症状，但严重DEND综合征及病程过长已产生G细胞损伤的患者，磺脲类药物治疗效果较差，且新生儿对磺脲类药物胃肠反应大，具体临床用药需个体化［13，15］。

6　展望

本病发病率较低，报道较少，易被误诊，但其对患儿及患儿家庭危害较大，且早期诊治对患儿生长发育及其日后生活质量的改善非常有利。因此，应加强临床医师对NDM的认识，提高临床诊治水平。但因为不同类型NDM的诊治方法不同，较多病例仅依靠临床手段仍不能确诊，有待于提高和完善分子遗传学诊断水平并据此探索新的治疗方案。

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310053 浙江中医药大学第二临床医学院（许瑶）

310013 中国人民解放军第117医院内分泌科（王静）