甲巯咪唑致胰岛素自身免疫综合征一例并文献复习

王丽君 邢玉波⋆

甲巯咪唑致胰岛素自身免疫综合征一例并文献复习

王丽君 邢玉波⋆

胰岛素自身免疫综合征（IAS）临床罕见，易被误诊，国内外文献多为个案报道。现将本院收治的1例甲巯咪唑导致的胰岛素自身免疫综合征并结合文献复习，报道如下。

1 临床资料

患者，男性，28岁，因“心悸、消瘦3个月，发现血糖偏低2周”为主诉就诊。3个月前患者因心悸、消瘦并伴有突眼及颈部增粗等症状于当地医院就诊，查甲状腺功能提示TT3、TT4、FT3和FT4均明显偏高，促甲状腺激素（TSH）明显偏低，甲状腺B超提示甲状腺弥漫性肿大，诊断为“甲状腺功能亢进症（Graves病）”，予甲巯咪唑10mg 2次/d治疗。用药后，患者心悸好转明显，突眼及颈部增粗无明显改变。2周前患者出现全身皮肤瘙痒伴皮疹，考虑皮肤过敏于当地医院住院治疗，期间发现空腹血糖明显偏低，最低2.9mmol/L，夜间有饥饿感及大汗，餐后血糖正常。患者为进一步诊治转来本院，收入院。患者近一年体重减轻约30斤。体格检查：体温37.2℃，脉搏79次/ min，血压139/88mmHg。神志清，精神可，双手震颤试验阳性，突眼，双侧甲状腺Ⅲ°肿大，质软，未触及结节，未闻及血管杂音，双肺呼吸音清，心律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。实验室检查及特殊检查：血常规、尿常规、血生化、肿瘤标志物全套均在正常范围内；血皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）未见异常；TT3 2.86μg/L（0.87～1.78μg/L，括号内为正常值，以下同），TT4 138.53μg/L（60.90～122.30μg/L），FT3 8.12ng/L（2.50～3.90ng/L），FT4 19.26ng/L（6.10～11.20ng/ L），TSH 0.03mIU/L（0.34～5.60mIU/L）；空腹胰岛素285.71mIU/L（2.6～24.9mIU/L），空腹C肽9.21ng/ ml（1.1～4.4ng/ml）；促甲状腺素受体抗体31.96IU/L（0.01～1.75IU/L）；胰岛素自身抗体（IAA）阳性，抗胰岛细胞抗体阴性，抗谷氨酸脱羟酶抗体阴性；抗核抗体阴性；胰腺增强MRI，垂体MRI，上腹部及双肾上腺增强CT均未见明显异常。临床诊断为IAS、Graves病。治疗上停用甲巯咪唑，给予低碳水化合物、高纤维和高蛋白饮食，少食多餐，碘、131放射治疗，强的松片10mg 2次/d免疫抑制治疗，上述治疗后病情显著好转，患者未再发生低血糖，病情稳定后予出院。出院后继续口服强的松治疗，并逐渐减量直至停药。随访3个月未有低血糖症状出现。

2 讨论

IAS是一种罕见疾病，1972年日本的Hirata Y首次报道该病，近50年来随着个案报道逐渐增加，对该病的认识也逐渐加深。IAS以血液中非外源性胰岛素诱导的高浓度免疫活性胰岛素和高效价胰岛素自身抗体所引起，并以反复发作性、严重性低血糖为特征［1］。IAS发病机制尚不明确，目前大多数学者认为主要与遗传免疫缺陷和药物诱发相关（主要是含硫基的药物如甲巯咪唑、硫普罗宁、卡托普利等）［2］。本例患者因甲状腺功能亢进给予甲巯咪唑治疗，出现低血糖症状，检查发现血液中产生IAA。现研究认为［3］，含硫基药物的硫基能与胰岛素双硫键发生相互作用，使内源性胰岛素发生变构，触发免疫反应，产生IAA。但这种变构是可逆的，一旦停用含硫基药物后，IAA浓度会逐渐降低，低血糖症状会自然缓解，这在既往的报告中得到了证实［4-5］。

IAS以反复发作的低血糖为主要临床特征，需与胰岛细胞瘤进行鉴别。两者的临床表现类似，均有典型的“Whipple”三联征，并且胰岛素水平均升高。但IAS的胰岛素水平升高幅度明显高于胰岛素瘤，一般认为当胰岛素水平＞1000mU/L，IAS可能性较大［6］。血清IAA测定则是鉴别诊断的关键，胰岛细胞瘤患者IAA呈阴性，而IAS者呈阳性［7］。此外B超、CT、MRI等影像学检查中胰岛素瘤患者常有占位表现，IAS者多无。

IAS是一种自限性疾病，预后良好，停用诱发IAS的药物，给予低碳水化合物、高纤维和高蛋白饮食，少食多餐，多数患者1～3个月后可自行缓解；也有研究发现应用α-糖苷酶抑制剂可抑制葡萄糖吸收，从而减少对胰岛素的分泌刺激［8］；对低血糖反复发作者需应用糖皮质激素，其抗免疫作用对控制病情有效；严重病例可行血浆置换，胰腺部分切除等治疗；对于合并Graves病的治疗，多主张行碘、131治疗。

尽管IAS罕见，但其引发的低血糖后果严重。故在诊治低血糖患者时应考虑IAS可能，尤其是正在使用含硫基药物治疗的患者需格外警惕，行胰岛素、IAA测定及影像学检查有助于明确诊断，避免严重不良后果的发生。

［1］ 杨晓平,李芳萍．胰岛素自身免疫综合征的诊治．中华内分泌代谢杂志,2011,27(10):857-858．

［2］ Uchigata Y,Hirata Y．Insulin autoimmune syndrome(IAS,Hirata disease)．Ann Med Interne(Paris),1999,150(3):245-253．

［3］ Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y． Drug-induced insulin autoimmune syndrome． Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):e19-20．

［4］ Wang YL,Yao PW,Zhang XT,et al．Insulin autoimmune syndrome: 73 cases of clinical analysis．Chin Med J(Engl),2015, 128(17):2408-2409．

［5］ 项旻,杨虹,卢学勉．Graves并合并胰岛素自身免疫综合征1例报告．浙江临床医学,2007,9(8):1122．

［6］ 林少打,陈仲贤,张汉灵．胰岛素自身免疫综合征．国际内分泌代谢杂志,2006,26(3):149-151．

［7］ 陈敏,庄晓明,窦京涛,等．胰岛素自身免疫综合征的临床特征比较分析．首都医科大学学报,2012,33(3):409-413．

［8］ Philippon M,Sejil S,Mugnier M,et al．Use of the continuous glucose monitoring system to treat insulin autoimmune syndrome: quantification of glucose excursions and evaluation of treatment efficacy．Diabet Med,2014,31(7):e20-24．

310014 浙江省人民医院内分泌科

*通信作者