冠状动脉慢血流的发病机制研究进展

张亚运，高宇平*

（山西医科大学附属大医院，山西 太原 030032）

冠状动脉慢血流的发病机制研究进展

张亚运，高宇平*

（山西医科大学附属大医院，山西 太原 030032）

冠脉造影；心源性猝死；

随着冠脉造影日益增多，心血管介入医师常会遇到因为胸痛行诊断性冠状动脉造影的患者，其中部分患者心外膜冠状动脉无明显器质性病变，但造影剂在冠脉血管内充盈和排空却明显延迟，提示冠脉血流灌注延迟，这种现象被称为冠状动脉慢血流现象（coronary slow-flow phenomenon，CSFP）。冠脉慢血流现象最先由Tambe等[1]于1972年通过分析6例胸痛患者的冠脉造影结果后提出，它是指除外严重冠状动脉狭窄、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、溶栓治疗后、冠状动脉介入治疗后、结缔组织疾病等因素外，行冠状动脉造影时冠状动脉不存在明显病变，冠脉内血流却发生灌注延迟的现象[2]。有研究表明[3-6]，CSFP与心律失常、急性冠脉综合征、心源性猝死等心血管不良事件有密切联系。在对疑似心血管疾病的患者行冠状动脉造影检查时，CSFP的检出率约占1%～7%[7-8]。虽然CSFP已经被提出几十年，但其发病机制尚不明确。现将CSFP的可能发病机制做一综述。

1 冠状动脉血流速度的评价指标

冠状动脉造影是临床工作中诊断慢血流现象最直观、最简单的方法。介入工作者通常用TIMI血流分级评价冠脉血流速度，通过判断冠脉造影时对比剂到达远端血管的时间来评价冠状动脉血流的速度和灌注的完全性，3支冠状动脉中至少有1支以上血管，对比剂到达远端血管的时间大于3个心动周期，即认为冠状动脉血流缓慢。其不足之处在于受观察者的主观判断限制。在TIMI血流分级的基础上，将其定量表示为校正TIMI帧数法（corrected TIMI frame count，CTFC），即第一帧定义为对比剂近乎完全或完全进入冠状动脉起始部，冠状动脉开始显影。最后一帧图像定义为造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影。前降支的特定标志为远端心尖八字胡样或干草叉样或鲸尾样分叉，回旋支的特定标志为钝缘支最长动脉的最远端分叉，右冠状动脉的特定标志则是远端左心室后侧支的第一个分支。根据Gibson等[9]的标准，由于LAD较长，将获得的LAD 帧数除以1.7，并记录为校正TFC （CTFC）。根据Gibson标准，SCF定义为至少有1支以上血管TIMI帧数达到正常冠状动脉的血流速度2个标准差外，即LAD为（36.2±2.6×2）帧，校正后为（21.1±1.5×2）帧，LCX为（22.2±4.1×2）帧，右冠状动脉（20.4±3.0×2）帧30 fps的记录速度下。

2 冠状动脉慢血流的发病机制

冠状动脉慢血流的发病机制仍不明确，国内外报道各有不一，目前认为是多种病理生理过程共同作用的结果。现将其可能发病机制综述如下。

（1）冠状动脉粥样硬化早期表现

有研究认为冠脉慢血流现象可能是冠状动脉粥样硬化早期表现。Cin等[10]对19位CSFP患者进行血管内超声（IVUS）和血流储备分数（FFR）检查，发现其中13人在心外膜动脉有纵向延伸的巨大钙化，剩余6人心外膜动脉有区域性钙化。同时，这19位患者的FFR明显低于正常人群。Pekdemir等[11]通过血管内超声（IVUS）和血流储备分数（FFR）评估CSFP患者心外膜下冠状动脉解剖和血流阻力，在其对19位CSFP患者进行评估后发现，与正常人相比，CSFP患者FFR值显著降低，且TIMI帧计数和FFR之间呈负相关（R=-0.551，P＜0.05）。在IVUS可发现其冠脉内膜下纵向延伸的巨大钙化，在心外膜动脉内膜厚（increased intimal thickness，IMT）增加（0.59±0.18）mL。IMT和FFR的负相关（r=-467，P＜0.05）。通过上述研究，可以发现CSFP患者冠脉血管存在弥漫性内膜增厚，广泛钙化和粥样硬化，导致血管舒缩功能发生障碍，引起血流速度减慢。

（2）微血管内皮功能障碍

冠状动脉的舒缩功能依赖于正常的内皮功能。正常的内皮细胞合成和分泌一氧化氮、内皮素、前列腺素、过氧阴离子等多种生物活性物质，调节血管舒缩功能、血管通透性、炎症反应和血管生成。血管内皮细胞的正常功能依赖于内皮源性血管舒缩因子之间的平衡。内皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（NO）是主要内源性血管舒缩因子，对冠脉微循环具有重要作用。多项研究[12-14]表明CSFP患者内源性NO血清浓度较正常个体减低，血浆ET-1水平较正常个体明显增高，且与冠状动脉的血流速度呈负相关。NO和ET-1分泌异常和失平衡可导致微血管阻力升高，引起内皮功能障碍，是导致CSFP的重要原因之一。此外，研究人员[15]发现在CSFP患者体内，内皮功能障碍的其他标志物如血浆同型半胱氨酸、不对称二甲基精氨酸（ADMA），脂联素与血清对氧磷酶水平升高，可能也参与了CSFP的发生过程。

（3）炎症反应

近年来的研究结果显示，炎症反应在CSFP发病机制中起重要作用。CSFP患者与健康个体比较，高敏C反应蛋白、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子等水平明显增高，且与TIMI血流帧数呈正相关，提示CSFP患者存在内皮活化及炎症反应[16]。甲皱毛细血管检查是一种简单直观的微血管的无创检查，部分研究学者认为甲皱毛细血管可作为全身毛细血管的放大系统评价，已将甲皱毛细血管的特征性变化用于发现和识别风湿性疾病，比系统性红斑狼疮、雷诺综合征、系统性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征以及抗磷脂综合征等。Sekan等[17]发现CSFP患者甲皱微血管炎症的发生率和解剖学变化明显高于正常人。

（4）血细胞形态和功能异常

血小板在调节冠状动脉血流和血栓事件方面起了关键作用。Patel等[18]研究发现CSFP患者的血小板平均容 积（mean platelet volume， MPV）高于正常人，同时提出MPV升高与急性冠状动脉综合征，颈动脉疾病、脓毒症、深静脉血栓、肺栓塞、冠状动脉侧支血管也相关。一些研究表明， 血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）比MPV在血小板活化程度上更具代表性。Vagdatli等[19]发现PDW在CSFP患者高于正常冠脉者。红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是另外一种冠心病的独立预测因子和预后不良因子。Samad等[20]认为急性冠脉综合征患者再灌注治疗时，RDW升高可作为红细胞修复和组织缺血再灌注的预测因子，而组织微灌注不良可能与CSFP发生相关，研究发现CSFP患者的RDW高于正常人。在Kalay等[21]的研究中RDW、血尿酸与CSFP现象独立相关，RDW升高可能使冠脉血流量降低，导致CSFP出现。另外，嗜酸性粒细胞载[22]有参与血栓形成和血管损伤的各类因子，其中嗜酸性粒细胞的主要碱性蛋白和过氧化物酶，已经被证明是血小板激动剂。嗜酸性粒细胞升高不仅增加心血管疾病发生率，也反映出冠脉病变的严重程度，同时也表明嗜酸性粒细胞直接或者间接对CSFP产生起作用。另外，Akboga等[23]认为中性粒细胞与淋巴细胞比例可作为冠脉硬化过程中炎性反应的观察指标，同时也发现血小板与淋巴细胞比升高，淋巴细胞和单核细胞比降低都可能与CSFP的发生有关。这些研究提示血细胞形态和功能异常直接或间接参与了CSFP的发生和发展。

（5）血液流变学异常

血液流变学能影响冠状动脉微循环，造成冠状动脉血流储备降低，进而影响冠状动脉血流。新的研究证实[24]，血液黏度、红细胞变形能力和内在血液电阻对血流量有显著影响。血液的黏度是形成血流阻力的重要因素之一。全血黏度主要与血浆黏度、血红蛋白及其他蛋白的含量、红细胞等有关。血浆黏度主要与血小板的数量、血小板的黏附性和聚集性、血脂含量等有关。红细胞压积、红细胞变形性、红细胞聚集则可能参与CSFP的有关。微循环血流速度减慢时，血细胞可发生聚集和叠连，从而导致血液黏度升高，加大血流阻力，进一步加剧微循环灌注不良。Mehmet等建议将全血粘度也作为CSFP发生的独立预测因子。血粘度升高可能使CSFP患者的内皮功能障碍，血管内皮可产生和释放多种生物活性物质，对调节血管舒缩功能、细胞粘附性、抗栓性和管壁炎性反应等发挥重要作用。有研究表明[25]，CSFP患者与健康对照相比，红细胞聚集幅度及面积A指数增加，左前降支TIMI帧数与红细胞聚集幅度相关。Yaylali等[26]检测26位CSFP患者的血流动力学参数后，指出红细胞变形性增加，红细胞聚集性降低与CSFP相关。

综上所述，CSFP病因机制还不明确，可能是多种机制共同参与的结果，包括冠状动脉粥样早期硬化、微血管内皮功能障碍、炎症反应、血细胞形态和功能异常以及血液流变学异常等。近年来对CSFP的研究受到广泛关注，但只是通过临床实验证实各类血细胞及细胞因子参与CSFP病理过程，仍需大量的基础实验研究，进一步揭示CSFP发病机制与临床关系，为治疗和预防CSFP提供更好的依据。

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本文编辑：李 豆

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ISSN.2095-6681.2016.31.029.03

高宇平，男，主任医师，硕士研究生导师