国产两性霉素B脂质体治疗急性白血病合并侵袭性真菌病2例报道

李艳刘凯奇 刘兵城（中国医学科学院血液病医院血液学研究所 天津 300020）

国产两性霉素B脂质体治疗急性白血病合并侵袭性真菌病2例报道

李艳*刘凯奇 刘兵城
（中国医学科学院血液病医院血液学研究所 天津 300020）

摘 要报道国产两性霉素B脂质体（锋克松）治疗2例急性白血病合并侵袭性真菌病（IFD）的临床疗效。结果显示，2例确诊为侵袭性真菌病的患者应用锋克松治疗后疗效均为完全缓解。主要不良反应为低血钾和血肌酐升高。提示国产两性霉素B脂质体治疗白血病合并的IFD疗效好，费用相对较低，不良反应少，患者耐受性良好。

关键词急性白血病 侵袭性真菌病 两性霉素B脂质体

Two case reports on domestic liposomal amphotericin B in the treatment of acute leukemia complicated with invasive fungal disease

LI Yan*, LIU Kaiqi, LIU Bingcheng
(Institute of Hematology and Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China)

ABSTRACTThe clinical effectiveness of domestic liposomal amphotericin B in the treatment of two cases of acute leukemia complicated with invasive fungal disease was reported. The results showed that the two confirmed cases achieved complete response after treatment. Both hypopotassemia and the increase of serum creatinine were the main adverse reactions. In conclusion, application of domestic liposomal amphotericin B in the treatment of the acute leukemia complicated with IFD shows a good effect with the advantages of the lower cost, less adverse reaction and better tolerability.

KEY WORDSacute leukemia; invasive fungal disease; liposomal amphotericin B

急性白血病患者的造血、免疫系统功能受损，而大剂量放化疗会使免疫系统进一步受抑，患者在接受全身化疗后的骨髓抑制期，粒细胞缺乏，免疫力低下，容易出现细菌感染，伴随着广谱抗菌药物、激素等广泛应用，白血病患者合并侵袭性真菌病的发病率逐年升高。其临床表现为起病急，症状重且多数患者症状不典型，确诊难度大，治疗时间长，病死率高。故侵袭性真菌病已成为白血病患者死亡的主要原因之一[1]。本文报道国产两性霉素B脂质体（锋克松）治疗2例急性白血病合并侵袭性真菌病患者的临床疗效，旨在探讨其疗效及其不良反应。

1 病例资料

1) 病例1 患者女，40岁，2013年5月因主诉“头晕、乏力、活动后心悸20余天”入院。入院后明确诊断为急性髓系白血病M5b，予以CAG方案（阿克拉霉素，阿糖胞苷，G-CSF）诱导化疗，化疗后于骨髓抑制期出现发热，体温为38.5 ℃，诉轻度腹胀不适，无腹痛、腹泻、黑便及便血，查体未发现明确感染灶，血培养阴性。予以哌拉西林-他唑巴坦经验性抗感染治疗，体温控制不佳，仍每日间断发热2～3次，体温最高达39～40℃，伴寒颤。遂升级选用抗生素以亚胺培南联合万古霉素抗感染2 d，但体温仍反复，约每日发热1～2次，最高体温仍为39～40 ℃。再次送血培养，复查胸部CT示：肺内多发斑片、实变影；腹部CT示：肝脾内多发大小不等低密度影。结合病史及影像学资料，患者不除外肺、

肝脾真菌感染，同时加用国产两性霉素B脂质体（锋克松）抗真菌治疗。用药第3天血培养见热带假丝酵母，确诊为热带假丝酵母败血症，肺部侵袭性真菌感染，肝脾念珠菌病。继续予两性霉素B脂质体抗真菌治疗，并予以补钾、保护肝肾功能等对症支持治疗，定期监测血钾及肝肾功能，结果为血钾及血肌酐均波动于正常参考值范围内，患者体温呈下降趋势，每日最高体温38～38.5 ℃，发热频率减少，一般状况明显改善。持续应用两性霉素B脂质体治疗约3周时患者体温恢复正常，3次复查血培养均转阴。复查胸部CT示：两肺斑片影、实变影大部分吸收；腹部CT示：肝脾内多发低密度影较前逐渐减少。继续应用两性霉素B脂质体1周后患者出院，总疗程4周，出院后口服氟康唑维持治疗。

2）病例2 患者男，48岁，2012年3月在我院诊断为Ph阳性急性淋巴细胞白血病，先后予VDCLP（长春新碱，柔红霉素，环磷酰胺，左旋门冬酰胺酶，泼尼松）、CAM（环磷酰胺，阿糖胞苷，巯嘌呤）、HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤）等多药物联合化疗，化疗结束后出院口服白血病靶向药物（二代酪氨酸激酶抑制剂-尼洛替尼）维持治疗。期间定期监测血常规、骨髓、胸部CT，均大致正常。2013年11月患者为预防白血病髓外浸润行颅脑放疗，放疗结束后出现发热，体温最高38.2 ℃，伴咳嗽，咳少量白痰，口服头孢菌素3 d症状无改善，遂至我院就诊。血常规：白细胞2.87×109/L，血红蛋白102 g/L，血小板正常。胸部CT检查示：“两下肺多发斑片影”。结合患者病史系急性白血病患者且经多次放化疗及肺部出现感染应用常规抗生素效果不佳，临床诊断考虑肺部侵袭性真菌病，故应用两性霉素B脂质体（锋克松）抗真菌经验治疗。多次留取痰液送细菌真菌培养，痰培养三次结果均为毛霉。继续两性霉素B脂质体治疗，治疗期间积极予补钾、保护肝肾功能，定期监测血钾及肝肾功能大致正常，治疗1周时患者体温正常，咳嗽症状明显好转，约2周复查胸部CT较前好转。两性霉素B脂质体治疗3周时，复查胸部CT示：两肺斑片影消失，患者出院。

2 给药方法

以上2例使用的两性霉素B脂质体注射剂由上海先锋药业公司生产。首日给予30 mg，其后给予50 mg/ d维持。患者在应用两性霉素B脂质体前予以地塞米松3~5 mg静脉注射，以减轻两性霉素B脂质体的不良反应，静脉泵滴6 h以上，口服及静脉补钾5~6 g/d。

3 疗效

2例患者使用两性霉素B脂质体治疗后均取得了显著疗效。病例1用药3周后体温正常。CT示两肺斑片影、实变影大部分吸收，脾内多发低密度影较前逐渐减少。3次血培养均转阴，疗效属完全缓解。病例2，使用两性霉素B脂质体后体温逐渐正常，3周后，胸部CT示两肺斑片影及实变影消失（图1），3次复查痰培养均为阴性，

疗效为完全缓解[2-3]。

图1 病例2两性霉素B脂质体治疗前后胸部CT

4 不良反应

给药期间，密切观察患者的体温、脉搏、呼吸、血压变化，治疗疗程中严密随访血、尿常规、肝肾功能、电解质、心电图变化，记录不良反应，积极对症支持治疗。2例患者对两性霉素B脂质体耐受情况均良好，用药期间均未出现寒颤、发热、头痛、心律失常、低血钾、肝功损害等异常。病例2在治疗过程中曾出现一过性血肌

酐轻度升高，（每周定期监测肝肾功能1～2次，其中只有一次血肌酐水平达150 mmol/L，正常高值为105 mmol/ L），未予特殊治疗，未予停药及减量等处理，2 d后再次复查血肌酐降至正常水平，未影响两性霉素B脂质体的应用。

5 讨论

近年来随着白血病治疗方案的改良，移植等新技术治疗的广泛开展，支持治疗的加强，白血病患者的生存率明显升高、中位生存期明显延长。但由于放化疗剂量的增大，患者粒细胞缺乏程度明显加重、时间明显延长，增加了粒细胞缺乏期间感染的机会。随着广谱抗生素、免疫抑制剂、大剂量糖皮质激素的广泛应用，使侵袭性真菌感染的机会大大增加，这严重影响到白血病患者的治疗及生存。侵袭性真菌病是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染。常见病原菌包括酵母（主要是白色假丝酵母）、曲霉、接合菌、镰刀菌等[2-5]。发生侵袭性真菌感染危险最大的是急性髓系白血病患者，其侵袭性真菌感染发生率高于淋巴瘤和多发性骨髓瘤20倍。

白血病患者侵袭性真菌病以肺部、鼻窦感染最为常见，肝脾真菌感染亦不少见，由于白血病患者自身因素确诊往往较困难，诊断往往需要结合患者宿主因素、临床特征及组织病理真菌学[2,6-7]。临床上大多数患者往往是拟诊或临床诊断。白血病合并侵袭性真菌病常起病较急，症状不典型，临床诊断较困难，病情控制较棘手，故诊断驱动治疗及经验治疗非常关键。2010年IDSA指南指出：对于高危患者，在应用抗菌素4～7 d后仍有持续性或反复性发热的患者，以及中性粒胞减少总时间预期＞7 d者，应考虑经验性抗真菌治疗及进行侵袭性真菌感染的调查。对于高危中性粒细胞减少的亚组患者，应用广谱抗生素治疗4～7 d后仍发热，如果发现可能有侵袭性真菌感染的这些征象时（临床或胸部、鼻窦CT、血清学检测、血培养等），应考虑应用抗真菌治疗。本文所报道的两例患者，均为急性白血病患者，前期接受大剂量放化疗，具有宿主易感性。病例1在化疗后骨髓抑制期出现发热，予以针对革兰阴性菌及阳性菌作用强大的抗菌药经验治疗后体温仍控制不佳，肺部及肝脾CT可见多发性感染灶。临床诊断考虑真菌感染可能时，及时应用两性霉素B脂质体。以后血培养见热带假丝酵母，才明确诊断为真菌血症；病例2具有肺CT影像学资料，痰培养3次均为毛霉，属侵袭性真菌病确诊病例。

过去几十年中，有关抗真菌药物的研究取得了相当的进展，数种针对侵袭性真菌病的新药和治疗策略已进入临床，包括氟康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等。经验性抗真菌治疗药物的选择取决于可能的真菌病原菌、药物毒性及费用。30多年来，两性霉素B一直是标准的经验性治疗的选择，还有许多实验确定了其他抗真菌药物的作用。在美国，伏立康唑和两性霉素B是唯一获批的侵袭性曲霉菌病的首选药物。两性霉素B脂质体是两性霉素B的一种脂质剂型。与两性霉素B相比，其肾毒性较低，因而允许有更高的给药剂量，以达到提高治疗效果的目的。两性霉素B脂质体引起的发热、畏寒和寒颤等不良输液反应较为少见。与其他抗曲霉药物（如伏立康唑、卡泊芬净等）相比较，两性霉素B脂质体的治疗费用明显下降。

随着伏立康唑等其它抗真菌药物的广泛应用，毛霉等少见真菌感染的发生逐渐增多，若未及时治疗，死亡率非常高。就目前临床使用的抗真菌药物而言，毛霉只对两性霉素B脂质体敏感，故及早诊断、尽快给予两性霉素B脂质体治疗将会提高患者的生存率[7-9]。病例2，痰培养3次结果均为毛霉，持续应用两性霉素B治疗果然收到理想的效果。

两性霉素B脂质体临床应用推荐剂量为3～5 mg/ (kg·d)，报道中最高剂量可用到15 mg/(kg·d)，但对于侵袭性真菌病的最佳剂量尚未确定。一些研究表明：较高的两性霉素B脂质体治疗剂量未必能获得更高的治疗有效率，却明显增加患者的药物毒性。欧洲癌症研究和治疗组织进行了一项有关两种剂量的两性霉素B脂质体[1 mg/(kg·d) vs 4 mg/(kg·d)]治疗侵袭性曲霉菌病的早期前瞻性随机试验，未发现两剂量组的有效率及存活率存在差异[10]。我们在临床应用两性霉素B脂质体方案为：首日给予30 mg（观察患者的毒副反应），其后给予50 mg/d[约1 mg/(kg·d)，对于体重较大患者可以按约1 mg/(kg·d)加大剂量]，治疗侵袭性真菌病患者具有相同的治疗效果，且毒副作用及患者治疗费用明显减少。

总之，作为侵袭性真菌病经验治疗的首选药物，两性霉素B脂质体相对普通的两性霉素B具有较小的毒副作用；相对伏立康唑、卡泊芬净等药物，患者费用明显减少。但在其应用时，应对患者的耐受性做一评价；应用过程中，需密切观察患者的症状与体征及相关化验，及早发现不良反应，积极对症支持治疗。

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收稿日期：（2014-05-19）

作者简介：*李艳（1981-）， 女，主治医师，主要从事白血病临床与基础研究。E-mail：cuteerin@163.com

文章编号：1006-1533(2015)03-0028-04

文献标识码：B

中图分类号：R730.6; R978.5