不明发病时间急性缺血性脑卒中于CTP指导下溶栓治疗效果观察

李强，王洪新(天津医科大学第四中心临床学院，天津300140)

不明发病时间急性缺血性脑卒中于CTP指导下溶栓治疗效果观察

李强，王洪新
(天津医科大学第四中心临床学院，天津300140)

摘要:目的探讨CT灌注成像(CTP)检查指导治疗不明发病时间急性缺血性脑卒中的有效性和安全性。方法选取发病时间不明急性缺血性脑卒中患者，经患者或家属签署知情同意书后行CTP检查，发现存在缺血半暗带(CTP组)72例，进行重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗;同时将发病时间小于4.5 h的80例脑梗死患者作为溶栓对照(对照组)。记录两组溶栓前、溶栓后2 h、24 h、14d、30d的NIHSS评分及溶栓后30d的Barthel指数及改良Rankin量表(mRS)评分，监测不良反应;分别检测两组溶栓前、溶栓后24 h、14d时血清MMP-9。结果CTP组rt-PA静脉溶栓后各时间段NIHSS评分与治疗前相比均有明显改善(P均＜0.05)，而对照组NIHSS评分于溶栓后14、30d明显降低(P＜0.05)。与溶栓前相比，两组患者mRS评分均显著改善(P＜0.05)，两组间mRS评分比较，P﹥0.05;两组患者Barthel指数均显著改善(P均＜0.05)，两组Barthel指数评分比较，P﹥0.05。两组患者溶栓前、溶栓后24 h血清MMP-9水平比较，P均﹥0.05，14d时CTP组血清MMP-9水平明显低于对照组(P＜0.05)。两组溶栓后患者血尿便常规、凝血及肝肾功能检查结果大致正常，均未发生颅内出血、再闭塞。结论对不明发病时间急性缺血性脑卒中患者，经CTP检查见缺血半暗带者应用rt-PA溶栓治疗安全有效。

关键词:脑卒中;重组组织型纤溶酶原激活剂;静脉溶栓;基质金属蛋白酶9

Efficacy of CTP-based thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with unclear onset time

LI Qiang，WANG Hong-xin
(The Fourth Center Clinical Hospital of Tianjinmedical University，Tianjin 300140，China)

Abstract:Objective To evaluate the efficacy and safety of CT perfusion(CTP)-based thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with unclear onset time.Methods The acute ischemic stroke patients with unclear onset time were selected.After patients or relatives signed the informed consent，they were scanned by CTP.Seventy-two patients with ischemic penumbra received intravenous thrombolysis of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)(CTP group)，and at the same time，the cerebral infarction patients whose onset time was within 4.5 h were enrolled as thrombolysis-control group(control group，80 cases).The NIHSS was recorded before，and 2 hours，24 hours，14days and 30days after thrombolytic therapy.The Barthel index(BI)andmodified Rankin scale(mRs)score were recorded before thrombolysis and 30days after thrombolysis.CT was also re-examined 24 h after thrombolysis，and the adverse reactions weremonitored.The level ofmatrixmetalloproteinase 9(MMP-9)wasdetected in the two groups before，24 hours and 14days after thrombolytic therapy.Results NIHSS scores were improved atdifferent time points in the CTP group after the rt-PA intravenous thrombolysis as compared with those before treatment，and significantdifference was observed(all P＜0.05).In contrast，no significant change of the NIHSS score was observed in the control group at 24 hours，and it significantly improved until 14days and 30days after treatment(P＜0.05).No significantdifference was found in the NIHSS score between the CTP group and the control group 24 h after treatment(P﹥0.05).ThemRs score was significantly improved in the two groups as compared with before treatment(P＜0.05)，but there was no significantdifference in themRs score between the two groups(P＞0.05).The Barthel index was significantly improved in the two groups(all P＜0.05)，but

there was no significantdifference in the Barthel index between the two groups(P＞0.05).There was no significantdifference in themMP-9 level before treatment and 24 hours after treatment between the two groups(P﹥0.05).Atday 14，themMP-9 level in the CPT group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).The examinations of blood routine，urine routine and stool routine were normal，and the intracranial hemorrhage and blocking were not seen.Conclusions For unclear-onset acute ischemic stroke patients with ischemic penumbra after CTP examination，the rt-PA intravenous thrombolysis is safe and effective.

Key words:stroke; recombinant tissue plasminogen activator; intravenous thrombolysis;matrixmetalloproteinase 9

多数缺血性脑卒中患者到达医院时无法确定具体的发病时间，而不符合溶栓指征，丧失从溶栓中获益的机会。CT灌注成像(CTP)是近年开展的功能影像学检查技术，通过显示缺血病灶的范围、部位和程度，能诊断超急性期脑梗死及其缺血半暗带。基质金属蛋白酶9(MMP-9)对细胞外基质有降解作用。病理情况下，MMP-9通过降解层黏连蛋白、纤黏连蛋白及脑血管周围基底膜主要成分Ⅳ型明胶原破坏脑血管基底膜，增加脑血管基底膜通透性，是引起微循环损伤的主要成分。2013年1月～2015年4月，我们对不明发病时间急性缺血性脑卒中患者通过CTP扫描确定是否存在缺血半暗带，从而进行溶栓治疗，评价其有效性及安全性。

1　资料与方法

1.1临床资料发病时间不明急性缺血性脑卒中患者72例(CTP组)，经患者或家属签署知情同意书后行CTP检查，存在缺血半暗带组，符合CTP筛选溶栓标准［1］。另选取发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者80例作为溶栓对照组，患者均符合2002 年BNC中国脑血管病临床指南，符合rt-PA溶栓标准:①年龄18～75岁;②发病时间在4.5 h内;③无昏迷等严重意识障碍;④脑CT已排除颅内出血，且无明显早期脑梗死低密度及大面积脑梗死征象改变;⑤卒中症状持续至少30min，治疗前无明显改善;⑥CTP显示存在缺血半暗带;⑦无临床溶栓禁忌证;⑧患者或家属签署知情同意书。

1.2 CTP检查所有入选患者行头颅CT平扫除外脑出血及明显责任病灶。碘过敏试验阴性、患者或家属签署知情同意书后行CTP检查，选定某一层面(通常在大脑前、中、后动脉血管供应的基底节层面)，然后经肘静脉快速(团注法7～8mL/s)注入50mL碘造影剂，对选定层面进行单层连续扫描，1 层/s，30～40 s，获得脑观测区动态时间—密度曲线后，使用灌注CT计算机软件，得到CTP图像，采用人工手动方法，选取感兴趣区，以中线为镜面对称性测量病变区和健侧相应区的CBF、CBV、MTT等血流动力学参数值。测量两侧半球CBF比值区分可逆性与不可逆性损伤即快速明确是否存在缺血半暗带，两侧CBF比值0.2是缺血脑组织存活的最低值，CBF比值＜0.2提示无可逆性缺血半暗带; CBF比值为0.20～0.35提示有可逆性缺血半暗带。

1.3治疗方法给予重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(rt-PA)溶栓治疗，剂量为0.9mg/kg，总剂量不超过90mg，其中10%静脉推注，剩余90%在60min内静脉缓慢滴入。在rt-PA治疗过程中及治疗后24 h内严密监测生命体征、意识水平、瞳孔、血压和神经功能缺损评分，并于30d行Barthel指数及mRS评分，如出现头痛、恶心、呕吐，血压高于180/105mmHg，过敏反应，或其他脏器出血征象应立即停止应用rt-PA治疗，立刻行CT检查。溶栓后24 h开始口服肠溶阿司匹林100mg，1次/d，常规给予改善循环、活血化瘀药物。

1.4观察指标①血清MMP-9:分别于发病前、14d时抽取患者静脉血约5mL，室温下静置30min，离心10min，吸取上清液，立即置于－70℃冰箱待测。MMP-9采用ELISA法测定，操作严格按说明书进行。②NIHSS、mRS、Barthel指数评分:入组患者于溶栓前、溶栓后2 h、24 h、14d、30d分别进行NIHSS评分，溶栓前、溶栓后30d分别进行mRS、Barthel指数评分。③不良反应:记录患者异常化验、过敏反应、颅内出血、脏器出血、再闭塞情况。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件包。计量资料以珋x±s表示，组间比较应用单因素方差分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组溶栓前后血清MMP-9水平比较结果见表1。

表1　两组溶栓前后血清MMP-9水平比较(mg/L，)

表1　两组溶栓前后血清MMP-9水平比较(mg/L，)

注:与同组溶栓前相比，*P＜0.05;与对照组同时点比较，△P＜0.05。

组别　nmMP-9溶栓前　　溶栓24 h　　溶栓14d CTP组　72　124.23±20.14 135.26±21.20 60.15±8.25＊△对照组　80　129.18±25.34 136.17±24.21 70.27±11.62*

2.2两组溶栓前后NIHSS评分、mRs、Barthel指数

评分比较结果见表2、表3。

表2　两组溶栓前后NIHSS评分比较(分，)

表2　两组溶栓前后NIHSS评分比较(分，)

注:与同组溶栓前相比，*P＜0.05。

组别　n　NIHSS 评分溶栓前　溶栓2 h溶栓24 h溶栓14d溶栓30d CTP组　72 13.2±2.6 10.4±3.3*7.2±2.6*5.6±2.2*2.5±1.8*对照组　80 12.8±3.2 11.2±3.5 8.4±2.7 6.2±1.4*3.7±1.5*

表3　两组溶栓前后mRs、Barthel指数评分比较(分，)

表3　两组溶栓前后mRs、Barthel指数评分比较(分，)

注:与同组溶栓前相比，*P＜0.05。

观察指标　nmRs溶栓前　　溶栓30d Barthel 指数溶栓前　　溶栓30d CTP组　72　4.9±0.6 1.7±0.5*　49.0±5.6 85.2±6.3*对照组　80　4.6±0.8 2.1±0.4*　45.4±3.2 83.0±5.4*

2.3不良反应

两组均无死亡病例，溶栓治疗后患者血尿便常规、凝血及肝肾功能检查结果大致正常，均未发生颅内出血、再闭塞。

3　讨论

急性脑梗死致残率和致死率均较高，目前研究证实溶栓是治疗急性脑梗死的安全、有效方法，可使闭塞血管血流恢复以挽救功能尚可恢复的脑组织，即半暗带组织。部分脑卒中患者由于无目击者或在睡眠中发病而无法确定其发病的具体时间［2，3］，单纯依靠时间窗和CT检查无法判定诸如侧支循环等病理生理状况［4］。此类患者属于“不明发病时间脑卒中”。按现行的治疗规范，不具备溶栓指征［5，6］，而Barreto等［7］研究发现“醒后脑卒中”患者仍有可能从溶栓治疗中获益。对于该类患者，如何判断其是否还存在缺血半暗带或在溶栓时间窗内，并争取尽早溶栓，以最大程度地挽救梗死区脑组织，是当前的难题;因此以时间窗为指导的溶栓干预模式存在一定局限性。近几年国内外CT、MRI指导下个体化溶栓治疗成为急性缺血性脑卒中研究的热点［8］，CTP法采用静脉内团注对比剂引起的脑组织密度变化反映局部血流情况，通过分析时间-密度曲线反映脑组织的灌注状态，从而显示出缺血半暗带，指导个体化溶栓治疗，已成为国内外研究的热点［9］。耿建红等［10］研究结果显示，大部分急性脑梗死患者溶栓后脑灌注情况明显改善，脑缺血半暗带区rCBF显著增大，rMTT明显减小，而梗死核心区的rCBF、rCBV无明显变化。溶栓后患者神经功能缺损情况得到较快、较好改善，提示CTP在急性脑梗死静脉溶栓疗效评价中有一定应用价值。贾建平等［11］研究通过灌注扫描成像确定梗死灶周围是否存在缺血半暗带，从而作出是否溶栓的决策，提出“病理生理窗指导下的溶栓模式”。这种全新的理念弥补了经典的“时间窗指导下的溶栓模式”局限性。CTP通过早期显示缺血半暗带，能够为临床溶栓治疗提供可靠的影像学依据，使溶栓治疗的选择更趋合理，实现治疗方案个体化。

MMP-9是基质金属蛋白酶家族的重要成员之一，MMP-9在动脉粥样硬化、炎症反应、脑血管病、恶性肿瘤浸润等多种疾病的进展过程中扮演重要角色，特别是在血脑屏障破坏过程中有重要作用［12］，对脑梗死病情及预后有预测价值; Vargová等［13］研究表明，MMP-9在脑梗死发生、脑疝形成、继发性脑水肿及出血转化等病理过程中起重要作用，在缺血性脑血管病动物模型实验中表达增高且和血-脑屏障破坏、水肿形成及并发出血密切相关。

本研究CTP组各时间段NIHSS评分、mRS及Barthel指数评分与对照组相比差异无统计学意义，CTP组血清MMP-9水平较对照组明显降低。推断溶栓促进了MMP-9的减少，减轻了神经功能缺损，促进了神经功能的恢复。因此，经CTP检查见缺血半暗带者应用rt-PA溶栓治疗安全有效。

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［13］Vargová V，Pytliakm，Mechírová V.Matrixmetalloproteinases ［J］.EXS，2012，103(10): 1-33.

收稿日期:( 2015-06-01)

通信作者简介:王洪新(1963-)，男，主任医师，博士，主要研究方向为脑血管病。E-mail: wanghongxinde@126.com

作者简介:第一李强(1982-)，男，主治医师，硕士，主要研究方向为痴呆、头痛。E-mail: liqiang19820819@163.com

基金项目:天津市卫生计划生育委员会科技攻关项目(11KG146)。

文章编号:1002-266X(2015)33-0005-03

文献标志码:A

中图分类号:R742

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.002