扩张型心肌病的诊治进展

马金辉（综述） 黑飞龙（审校）

综 述

扩张型心肌病的诊治进展

马金辉（综述） 黑飞龙（审校）

扩张型心肌病； 左室重构； 治疗； 进展

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种以进行性左室或者双室扩大、心肌收缩功能障碍为主要特征的原发性心肌疾病。扩张型心肌病发病率约4‰[1]，临床表现为进行性心力衰竭、致死性心律失常、猝死等，是除冠心病、高血压以外导致心力衰竭的第三大病因[2]，是心脏移植的最常见病因[3]。由于DCM的病因尚不完全明了，缺乏特异性治疗措施，病死率较高。本文就DCM的发病机制、诊断和治疗的研究进展作出综述。

1 分类和病因

根据欧洲心脏病学会的分类[4]，扩张型心肌病分为家族性和非家族性。30%～50%的家族性患者合并基因突变，目前已经成功鉴定出超过30个致病基因，有些致病基因在肥厚型心肌病和限制型心肌病中却是正常基因[5]。非家族性的病因包括不可控制的高血压、酗酒、持续性室上性心动过速、化疗药物、急性心肌炎、艾滋病等。还有一部分扩张型心肌病患者的致病因素完全不明，可能是慢性炎症反应或者某些未知基因突变导致的，这部分患者称为特发性扩张型心肌病 （idiopathic dilated cardiomyopathy，iDCM）。

2 发病机制

DCM患者因压力负荷、容量负荷和神经激素高反应性等原因导致心肌细胞的凋亡、坏死、纤维化，同时心肌细胞很少更新[6]。由于心肌损伤和细胞骨架溶解，心室腔扩大。根据Laplace定律，心壁内张力增加导致氧耗增多、心肌收缩功能减低。心脏功能减低形成恶性循环，进行性心室扩张，室壁相对变薄和心室球性增大最终导致心室重构[7]；同时微血管损伤、心肌血流异常、左室传导阻滞、右室异常起搏也加剧了心室重构的进程，最终导致DCM。

DCM患者心肌纤维呈串联性增生，心脏离心性肥厚，心脏显著扩大，室壁厚度正常或轻微增厚。DCM的典型特征包括心肌细胞肥大、变性、纤维化，周围存在少量的淋巴细胞[8]。心肌纤维化导致室壁硬度增加，心室收缩，舒张功能减低，导致血流动力学变化。同时，心肌纤维化也会引起致命性室性心律失常，导致严重的并发症。

3 临床表现

DCM早期无任何症状，晚期出现充血性心力衰竭的症状和体征，比如呼吸困难、活动耐力减低。由于心肌纤维化和心功能减低，在DCM的任何阶段患者都可能出现晕厥、栓塞、猝死等严重的不良事件[9]。当右室功能减低时，可出现颈静脉怒张、肝脏肿大、腹水、四肢水肿。

4 诊断

由于缺乏明确的临床诊断标准和特异性的诊断方法，而且相当一部分患者没有任何症状，甚至通过尸检才能给出诊断[10]。24 h动态心电图和运动试验的风险和花费都较低，但是诊断价值有限。心内膜组织活检存在相关并发症，同时会引起患者不适，目前主要应用于严重心力衰竭患者和对其他治疗无效的室性心律失常患者的诊断。

近年来，随着影像技术、基因和病毒检测技术的进步，DCM的诊断取得了很大的进步。其中心肌磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）在评估室壁厚度、心室容积和功能方面可以被认为是金标准[11]，尽管超声心动图也能测量这些数据，但CMR在清晰度、敏感性等方面都有着更大的优势。根据最新的指南，CMR主要用于普通的检查方法不能明确诊断的患者[12]。目前由于患者缺乏耐受性、花费偏大等原因，限制了CMR在临床中的广泛应用。

5 治疗策略

DCM最有效的治疗措施是早期诊断，并给予长期、持续、个性化的治疗方案。遗传标志物、蛋白标志物和结合影像结果有助于设计个性化干预方案[13]。通过早期治疗，DCM患者的左室射血分数可以从21%提高到37%[14]。

决定DCM治疗效果的关键性因素是逆转左室重构。左室重构是影响DCM预后的独立危险因素[15]。目前还没有循证医学支持的具体治疗方案，DCM的药物治疗主要是针对心力衰竭的个性化治疗。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂被认为是DCM患者的基础用药，能有效提高DCM心衰患者的生存率。尽管各种新的治疗药物不断出现，但目前DCM的病死率仍然较高[16]。更多的时候，当药物不能有效控制终末期心力衰竭时，心脏移植仍是唯一有效的选择。

5.1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）ACEI和ARB通过抑制醛固酮系统，在扩张周围动脉及静脉的同时，减少水钠潴留，降低心脏负荷，逆转心室重构，治疗难治性心力衰竭效果显著[17]。

5.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂能对抗DCM患者体内交感神经兴奋引起的儿茶酚胺的心脏毒性，作用于肾上腺素介导的心室重构，使心率减慢，心肌耗氧量降低，发挥抗室性心律失常作用，降低死亡率。早期应用ACEI及β受体阻滞剂可以抑制心室重构及心力衰竭进展。

5.3 干扰素抗病毒治疗 病毒感染对心肌细胞造成直接的损伤以及其诱导的自身免疫反应在DCM中发挥着重要的作用。对于这类病毒感染引起的DCM患者，外源性干扰素可以起到保护作用。干扰素可以抑制肠道病毒和腺病毒，减轻对心肌的损伤，提高左室功能，提高病毒性DCM的生存率[18]。抗病毒治疗的效果仍需大规模随机对照的临床研究来验证。

5.4 细胞治疗 细胞治疗是将干细胞或细胞因子移植于DCM患者心脏中，补充凋亡细胞，为改善重构、改善心功能提供了一种新的治疗策略。干细胞治疗在国外已应用于临床。有研究[19]表明，CD34+细胞移植可以降低DCM患者5年的死亡率，改善心功能，提高活动耐量。最近，有一项随机对照Ⅱ期临床研究[20]显示，联合应用粒细胞集落刺激因子和自体骨髓干细胞治疗DCM患者，3个月后左室射血分数由32.9%提高到38.3%。国内有研究者[21]应用自体骨髓干细胞动员联合阿托伐他汀治疗DCM患者3个月，左室舒张末内径显著缩小，B型脑钠肽明显降低，心功能明显改善（由39.8%提高到58.8%）。但是，目前细胞治疗仍然存在争议，对细胞治疗潜在的风险缺乏统一的认识，有效性也需要更深入的研究。

5.5 免疫抑制剂 免疫抑制剂在DCM中的应用一直存在争议。早前认为免疫抑制剂（如强的松、环孢素、硫唑嘌呤）不能改善DCM患者的左室功能。但是，也有研究[22]表明，因心肌炎引起的慢性心力衰竭患者使用免疫抑制剂6个月可显著提高左室射血分数。目前的观点认为免疫抑制剂对炎症性DCM患者更有效，具体的临床效果还有待更深入的研究。

5.6 心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT） 自从2001年CRT用于治疗严重心力衰竭和室内传导阻滞以来，经过十几年的发展，CRT技术取得了长足的进步，逐渐成为一种治疗DCM的有效手段。CRT可能是在分子和细胞水平通过减轻微血管阻力提高冠脉血流，逆转左室重构。最新研究[23]认为，CRT是通过减少细胞外基质基因表达、增加钙调节蛋白和腺苷酸环化酶的表达来抑制心肌细胞凋亡，逆转左室重构。临床研究表明[24,25]，CRT治疗的同时辅以优化的起搏参数及药物治疗，可以明显提高左室射血分数，缩小左室舒张末内径，缩短QRS波长；CRT还可以引起DCM患者血流动力学改善，减轻功能性二尖瓣返流的程度，提高患者的生存率，显著减少猝死的发生，降低总死亡率。

5.7 未来治疗方向 LCZ-696是将ARB类药物缬沙坦和脑啡肽酶受体抑制剂成功结合取得的一种新药[26]，它通过增加心房利钠肽的血浆浓度，显著减少了心力衰竭的住院率和死亡率，疗效超越单用ACEI或ARB，而且耐受性更好。此外也有研究表明，米力农在儿童特发性DCM治疗中通过提高cAMP和磷酸化蛋白水平的表达，明显改善预后[27]。在基因治疗方面，最近有研究[28]将血管内皮生长因子B-167基因导入动物DCM模型，结果显示可以有效改善心功能，缓解左室重构。基因治疗未来有望成为治疗DCM的新方法应用于临床。

总之，近年在DCM的发病机制、诊断及治疗方面有了一些进展，但目前仍无特异性的治疗方法，心脏移植仍是终末期DCM患者最有效的治疗方法，细胞治疗成为现在研究的热点。相信随着分子心血管病学和遗传学的发展，一定会为DCM患者在病因鉴定、个性化治疗、预后评估等方面带来新的策略。

［1］Hershberger RE，Hedges DJ，Morales A.Dilated cardiomyopathy：the complexity of a diverse genetic architecture.Nat Rev Cardiol，2013，10：531-547.

［2］Sparrow PJ，Merchant N，Provost YL，et al.CT and MR imaging findings in patients with acquired heart disease at risk for sudden cardiac death.Radiographics，2009，29：805-823.

［3］Merlo M，Pivetta A，Pinamonti B，et al.Long-term prognostic impact of therapeutic strategies in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy：changing mortality over the last 30 years.Eur J Heart Fail，2014，16：317-324.

［4］Elliott P，Andersson B，Arbustini E，et al.Classification of the cardiomyopathies：a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.Eur Heart J，2008，29：270-276.

［5］Merlo M，Sinagra G，Carniel E，et al.Poor prognosis of rare sarcomeric gene variants in patients with dilated cardiomyopathy.Clin Transl Sci，2013，6：424-428.

［6］Barison A，Masci PG，Emdin M.Fibrosis and mortality in patients with dilated cardiomyopathy.JAMA，2013，309：2547.

［7］Pahl E，Sleeper LA，Canter CE，et al.Incidence of and risk factors for sudden cardiac death in children with dilated cardiomyopathy：a report from the Pediatric Cardiomyopathy Registry.J Am Coll Cardiol，2012，59：607-615.

［8］Yarbrough WM，Mukherjee R，Stroud RE，et al.Progressive induction of left ventricular pressure overload in a large animal model elicits myocardial remodeling and a unique matrix signature.J Thorac Cardiovasc Surg，2012，143：215-223.

［9］Gulati A，Jabbour A，Ismail TF，et al.Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy.JAMA，2013，309：896-908.

［10］ Fairweather D，Cooper LT，Blauwet LA.Sex and gender differences in myocarditis and dilated cardiomyopathy.Curr Probl Cardiol，2013，38：7-46.

［11］ FranconeM.Roleofcardiacmagneticresonancein the evaluation of dilated cardiomyopathy：diagnostic contribution and prognostic significance. ISRN radiology，2014，2014：365404.

［12］ Di Cesare E， Cademartiri F， Carbone I， et al.Clinical indications for the use of cardiac MRI.By the SIRM Study Group on Cardiac Imaging.Radiol Med，2013，118：752-798.

［13］苏迎，赵晟，杨水祥，等.扩张型心肌病基因组与表型组标记物整合管理进展.中国心血管病研究，2013，11：321-325.

［14］Harmon WG，Sleeper LA，Cuniberti L，et al.Treating children with idiopathic dilated cardiomyopathy（from thePediatric Cardiomyopathy Registry）.Am J Cardiol，2009，104：281-286.

［15］Merlo M，Pyxaras SA，Pinamonti B，et al.Prevalence and prognostic significance of left ventricular reverse remodeling in dilated cardiomyopathy receiving tailored medical treatment.J Am Coll Cardiol，2011，57：1468-1476.

［16］Jhund PS，Macintyre K，Simpson CR，et al.Long-term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survivalbetween 1986 and 2003：a population study of 5.1 million people.Circulation，2009，119：515-523.

［17］ LelakowskiJ， PiekarzJ， Rydlewska A， etal.Factors predisposing to ventricular tachyarrhythmia leading to appropriate ICD intervention in patients with coronary artery disease or non-ischaemic dilated cardiomyopathy.Kardiol Pol，2012，70：1264-1275.

［18］Kuhl U，Lassner D，von Schlippenbach J，et al.Interferon-Beta improves survival in enterovirus-associated cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol，2012，60：1295-1296.

［19］Vrtovec B，Poglajen G，Lezaic L，et al.Effects of intracoronary CD34+ stem celltransplantation in nonischemic dilated cardiomyopathy patients： 5-year follow-up.Circ Res，2013，112：165-173.

［20］Hamshere S，Arnous S，Choudhury T，et al.Randomized trial of combination cytokine and adult autologous bone marrow progenitor cell administration in patients with non-ischaemic dilated cardiomyopathy：the REGENERATE-DCM clinical trial.Eur Heart J，2015，36：3061-3069.

［21］邸春霞，唐发宽，华宁，等.自体骨髓干细胞动员联合阿托伐他汀治疗扩张型心肌病.中国心血管病研究，2012，10：266-268.

［22］Frustaci A，Russo MA，Chimenti C.Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virusnegative inflammatory cardiomyopathy：the TIMIC study.Eur Heart J，2009，30：1995-2002.

［23］Deng XU，Xia KE，Chen PO，et al.Reversion of left ventricle remodeling in spontaneously hypertensive rats by valsartan is associated with the inhibition ofcaspase-3，-8 and -9 activities.Biomed Rep，2015，3：533-536.

［24］赖兆新，宋岸坚，谭文锋，等.心脏再同步治疗的随访及疗效观察.中国心血管病研究，2012，10：375-377.

［25］ Stolfo D，Tonet E，Barbati G，et al.Acute Hemodynamic Response to Cardiac Resynchronization in Dilated Cardiomyopathy：Effect on Late Mitral Regurgitation.PACE，2015，38：1287-1296.

［26］ McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Angiotensinneprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.N Engl J Med，2014，371：993-1004.

［27］Nakano SJ，Miyamoto SD，Movsesian M，et al.Age-related differences in phosphodiesterase activity and effects of chronic phosphodiesterase inhibition in idiopathic dilated cardiomyopathy.Circ Heart Fail，2015，8：57-63.

［28］ Woitek F，Zentilin L，Hoffman NE，et al.Intracoronary Cytoprotective Gene Therapy：A Study of VEGF-B167 in a Pre-Clinical Animal Model of Dilated Cardiomyopathy.JACC，2015,66：139-153.

The progress of diagnosis and treatment of dilated cardiomyopathy

Dilated cardiomyopathy（DCM）； Left ventricular remodeling； Treatment； Progress

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黑飞龙，E-mail：heifeilong@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．002

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2016-01-22）