替加环素在重症患者经验性抗感染治疗中的临床疗效

张　东，李　晶，杨艺敏，董雪超

替加环素在重症患者经验性抗感染治疗中的临床疗效

张东*，李晶，杨艺敏，董雪超

[摘要]目的观察替加环素对重症患者经验性抗感染治疗的效果，为临床合理使用替加环素防治多重耐药菌感染及改善患者预后提供依据。方法选择2013年7月至2014年12月在我院ICU给予替加环素治疗的重症患者30例，比较替加环素治疗前后患者的体温、白细胞(WBC)及降钙素原(PCT)等临床感染指标及临床预后和并发症的发生率的变化。结果患者应用替加环素的总疗程为8.5(6~12) d，临床成功(感染症状和体征部分或完全改善)21例，临床失败(感染症状和体征无改善或恶化)9例，替加环素治疗28 d后的死亡率为20% (6/30)，并发转氨酶升高2例。替加环素治疗临床成功患者用药前后APACHEⅡ和SOFA评分分别为(16.05±8.18 vs.8.61±5.50，P<0.001)和(6.76±5.18 vs.2.67±2.52，P<0.001)，WBC (×109/L)和PCT (ng/mL)分别为(15.46±5.73 vs.8.81±3.44，P<0.001)和(4.88±5.73 vs.0.37±0.35，P<0.01)，患者体温完全恢复正常时间为7(5~10) d。结论对可疑MDR病原菌感染的重症患者使用替加环素经验性治疗能够提高临床抗感染的成功率，进而可能改善重症患者的预后。

[关键词]替加环素；经验性抗感染治疗；多重耐药菌；预后

[Abstract]ObjectiveTo observe the therapeutic effect of tigecycline on empirical antibiotic treatment of crititally ill patients,and provide the evidence for rational use of tigecycline in prophylaxis and treatment of multi-drug resistant bacteria infection and improving the prognosis of patients.MethodsA total of 30 critially ill patients admitted to Intensive Care Unit (ICU) of our hospital from July 2013 to December 2014 were treated with tigecycline.The changes of the temperature,white blood cells (WBC) counts and procalcitonin (PCT) value before and after treatment of tigecycline were compared,and the prognosis and the incidence of complications were observed.ResultsThe course of tigecycline treatment were 8.5 (6~12) d.There were 21 patients with clinically success (the infection symptoms and signs improved partially or completely),9 patients with clinically failed (the infection symptoms and signs had no improvement or deteriorated).The mortality at 28 d after treatment was 20% (6/30).Only 2 patients were complicated with elevated hepatic enzymes.The APACHE Ⅱ scores of patients with clinically success before and after treatment were 16.05±8.18 and 8.61±5.50(P<0.001),and SOFA scores were 6.76±5.18 and 2.67±2.52(P<0.001) respectively,WBC (×109/L) were 15.46±5.73 and 8.81±3.44(P<0.001),and PCT (ng/mL) were 4.88±5.73 and 0.37±0.35(P<0.01) respectively.The time of temperature recovered to normal was 7 (5~10) d.ConclusionEmpirically antibiotic treatment with tigecycline in the critically ill patients,who were suspected of infection with multidrug resistant bacteria,could promote the success rate of anti-infection therapy and then improve the prognosis.

收稿日期：2015-03-26

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510015

Clinical efficacy of tigecycline in empirical antibiotic treatment of critically ill patientsZHANG Dong*,LI Jing,YANG Yi-min,DONG Xue-chao (Department of Intensive Care Unit,The First Hospital,Jilin University,Changchun 130021,China)

Key words：Tigecycline;Empirical antibiotic treatment;Multidrug resistant bacteria;Prognosis

0引言

多数ICU患者存在多重耐药(Multidrug resistant，MDR)菌感染的危险因素，合并MDR菌感染的重症患者死亡率明显升高、住院时间延长、医疗费用增加[1]。对于住院时间长、初始治疗失败且使用过广谱抗菌药物的患者，或在实施一些侵袭性操作后临床感染表现加重，而又没有可供参考的微生物学培养结果的患者，经验性抗感染治疗对于改善其预后具有重要的作用[2]。替加环素是一种新型的甘氨酰环素类抗菌药物，可有效抑制细菌蛋白质的合成，抗菌谱广，特别是在体外对如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶阳性的肠杆菌、耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌等多重耐药菌抗菌活性强[3-4]。此外，替加环素还具有良好的组织分布，属于双通道排泄，对肝肾安全性好。鉴于替加环素的药理和微生物学方面的优势，ICU医生在面临MDR菌导致感染而束手无策时，常会考虑使用替加环素[5-6]，然而替加环素在我国临床应用时间尚短，且治疗花费偏高，对于ICU重症患者经验性抗感染治疗的临床疗效尚不明确，也缺乏与国人相关的文献报道和实践经验。为此，笔者观察、评价替加环素对ICU重症患者经验性抗感染治疗的临床疗效，进一步为临床合理使用替加环素防治多重耐药菌感染及改善患者预后提供依据。

1资料与方法

1.1研究对象入选标准为2013年7月至2014年12月在我院ICU给予替加环素(泰阁)治疗的重症患者，年龄>18岁。原发病：急腹症7例，重症肺炎9例，重症急性胰腺炎4例，多发伤5例，脓胸2例，严重皮肤软组织感染3例。排除标准：使用替加环素疗程<72 h且家属放弃治疗，妊娠，纳入其他抗菌药物临床试验者。

1.2研究方法

1.2.1替加环素的经验性抗感染治疗用药时机：有临床感染的表现，有多重耐药菌(MDR)感染的危险因素，近期(>72 h)使用过碳青霉烯类抗菌药物和(或)万古霉素无好转，而新的细菌学培养结果未回报。所有患者接受替加环素治疗的初始剂量为100 mg，随后每12 h给予50 mg，用药前有过铜绿假单胞菌培养结果阳性者联合应用舒普深(头孢哌酮舒巴坦钠)3.0 g，每12 h 1次。在患者细菌学培养结果回报后，酌情降阶梯治疗。

1.2.2观察指标统计所有患者的性别、年龄、用药前ICU住院天数，用药前后病情严重程度评估使用APACHEⅡ评分和SOFA评分、MDR菌感染的危险因素[7]。比较替加环素治疗前后患者的体温、白细胞(WBC)及降钙素原(PCT)等临床感染指标、临床预后情况和并发症发生率的变化。

1.2.3疗效评价替加环素治疗后，患者感染症状和体征部分或完全改善为临床治疗成功；感染症状和体征无改善或病情恶化乃至死亡为临床失败。

1.3统计学方法应用SPSS 17.0软件包对实验数据进行统计学分析，计量资料比较采用t检验，方差不齐时用t′检验，计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者的一般资料共30例患者，男18例，女12例，年龄31~91岁，平均(63.1±19)岁。替加环素治疗前，患者平均住ICU天数为7.0 (6~11) d，MDR病原菌危险因素的发生率为100%，最常见的危险因素：过去90 d内住院天数≥2 d (100%，30/30)、过去90 d内使用抗菌药物治疗(100%，30/30)。

2.2患者临床感染的数据分析所有患者在替加环素治疗前均留取了痰、血、尿等细菌培养标本，其中24例(80%)患者的细菌培养结果为阳性，共有36株菌株被分离出来并鉴定为致病菌，主要来源于痰液(21株)，其次为血液、腹水、胸水、导管尖。见表1。其中，鲍曼不动杆菌属是最常见的病原菌，占52.8% (19/36)，对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率达89.5% (17/19)，对米诺环素的耐药率达15.8% (3/19)；其次是嗜麦芽窄食单胞菌和MRSA，均为11.11% (4/36)。4例(15%)患者血培养阳性，其中1例为缓慢葡萄球菌，1例为肺炎克雷伯菌，1例为凝固酶阴性葡萄球菌，1例为白假丝念珠菌。见表2。

表1　患者分离菌株的标本来源(株)

表2　分离菌株的培养结果(株)

2.3抗感染临床疗效和患者预后替加环素用药总疗程为8.5 (6~12) d，有70% (21/30)的患者临床治疗成功，30% (9/30)的患者临床治疗失败(包括死亡6例)。替加环素治疗临床成功患者用药后APACHEⅡ、SOFA评分、WBC均下降(P<0.001)，PCT降低(P<0.01)，患者体温完全恢复正常时间为7 (5~10) d。见表3。3例菌血症患者使用替加环素后治疗成功，1例无效培养结果回报为白假丝念珠菌。替加环素治疗28 d后死亡率为20% (6/30)，并发氨基转移酶升高2例。

表3　替加环素抗感染临床疗效评价

3讨论

替加环素已被美国食品药品管理局批准用于治疗复杂的腹腔内感染、复杂的皮肤和皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎[8]。除铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药外，替加环素对多重耐药的常见需氧革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌均有良好的体外抗菌活性。Bassetti等[9]对207例严重院内感染的患者给予替加环素治疗，临床有效率达73%，对细菌的清除率达78%。一个具有更大样本量(656例)的前瞻性、非干预、多中心研究[10]证实了对复杂感染重症患者应用替加环素抗感染的有效性和安全性，主要并发症仅为严重恶心、呕吐(占0.5%)、肝脏氨基转移酶、胆红素和/或C-反应蛋白升高(占0.8%)。

本研究对ICU重症患者应用替加环素治疗，结果显示：替加环素治疗前患者平均住ICU天数为7.0 d，MDR病原菌危险因素的发生率为100%，总临床治疗成功率为70%，仅2例(6.67%)患者的氨基转移酶升高考虑与替加环素治疗相关，停药后恢复正常。3例菌血症患者使用替加环素后均治疗成功，替加环素治疗28 d后死亡率为20% (6/30)。本研究所有患者接受替加环素治疗前均有近期碳青霉烯类抗菌药物和(或)万古霉素的暴露史，由此提示替加环素对可疑MDR菌感染的ICU重症患者，即使有过碳青霉烯类抗菌药物暴露史，怀疑为菌血症的患者仍然可能获得良好的临床疗效，且其相关的不良反应少见，对重症患者具有较好的疗效与安全性。

通过对本研究中患者的微生物学培养结果分析，有24例(80%)患者能够获得阳性培养结果，标本主要来源于痰液，其次为血液、腹水和胸水、导管尖。在培养结果中，鲍曼不动杆菌属是最常见的病原菌，并且对碳青霉烯类抗菌药物具有高耐药率，对米诺环素的耐药率达15.8%；其次是嗜麦芽窄食单胞菌和MRSA。提示对于可疑多重耐药菌院内感染的重症患者，通过积极采集痰液、血液、以及胸腹水、导管等部位的标本，可以获得较高的阳性培养结果，而培养结果中最可能出现的MDR菌仍是受全球关注的“ESKAPE”耐药菌株，其中以鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌最为常见。而对于可能出现的多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌，要考虑联合用药。同时，有条件的情况下，应密切监测鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药情况，随着替加环素在临床使用率的升高，可能会出现泛耐药或全耐药的鲍曼不动杆菌菌株的增加。此外，对比替加环素临床治疗成功患者用药前后的危重程度评分和感染相关指标研究显示，用药后患者的APACHEⅡ评分和SOFA评分均明显下降，同时伴有WBC计数和PCT也明显降低并趋于正常，患者体温完全恢复正常的时间为7 (5~10) d。提示随着替加环素治疗后临床感染的控制，患者病情严重程度会明显减轻，并伴随着器官功能的改善，最终提高了临床治疗成功率，但由于替加环素是抑菌剂，治疗后患者体温恢复正常的时间可能会有所延长，故对替加环素治疗效果的评价需要较长的观察时间。

综上所述，本研究通过一个单中心的观察性研究，评价了替加环素对我国重症患者的经验性抗感染治疗的临床疗效。虽然研究的样本量较小，使研究结果具有局限性，但也从中获得了一定的临床成功经验。对于高度怀疑MDR病原菌感染、伴有器官功能障碍的重症患者而言，替加环素可能是一种较好的经验性抗感染治疗选择，今后也期待前瞻性的多中心临床研究进一步为替加环素在我国的临床应用提供参考依据。

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作者单位：内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特 010050