他汀类药物不良反应文献分析

他汀类药物不良反应文献分析

刘青青，陈霞

(南通市第三人民医院，南通226006)

摘要：目的探讨他汀类药物不良反应(ADR)的一般规律及特点，指导临床合理用药。方法利用中国医院数字图书馆、维普医药信息资源系统、万方数据医药信息镜像系统，对2001年1月～2013年12月国内报道的他汀类致69例ADR进行统计分析。结果69例ADR患者中，男性41例(59.42%)，女性28例(40.58%)，辛伐他汀最高44例(63.77%)，主要临床表现为：肌肉系统的肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高，消化系统的转氨酶升高、药物性肝炎或肝损害，泌尿系统的尿色加深，神经系统的乏力等。结论临床应高度重视他汀类药物的ADR，以确保安全用药。

关键词：他汀类药物；药物不良反应；文献分析

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.029

中图分类号：R969.3

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2015)03-0309-04

Abstract:ObjectiveTo analyze the general rules and characteristics of the adverse reactions of statins(ADR)，to guide the clinical rational drug use. MethodsBased on the information of Chinese Hospital Digital Library，VIP Medical Information Resource Systems， Articles Mirroring Medical Information System， from January 2001 to December 2013, 69 cases of statin ADR were statistically analyzed. ResultsAmong the 69 cases, male patients were 41 (59.42%)， while female 28 cases (40.58%). Simvastatin ADR were 44 cases (63.77%) .The main clinical manifestations were muscle pain，Cpk，digestive system elevated transaminase，drug-induced hepatitis or liver damage，coloration of urine and the nervous system fatigue.ConclusionGreat attention should be paid to the statin drugs ADR to ensure the drugs safety.

收稿日期：(2014-10-27)

Literature analysis of statin adverse drug reactions

LIU Qingqing，CHEN Xia(The Third People′s Hospital of Nantong City，Nantong 226006，China)

Key words: statins；adverse drug reactions；literature

他汀类药物主要作用于选择性抑制胆固醇合成过程中的关键酶——羟甲戊二酰辅酶A还原酶，以降低低密度脂蛋白为靶目标，从而降低心血管事件的风险，已成为心脑血管一级预防和二级预防重要的一线药物，所导致的药物不良反应(ADR)也就随之不断出现。现将其所致ADR的文献资料进行统计与分析，供临床用药参考与借鉴。

1资料与方法

以辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等为检索词，检索“中国医院数字图书馆”、“维普医药信息资源系统”、“万方数据医药信息镜像系统”，2001年1月~2013年12月他汀类药物所致不良反应文献资料，剔除同一病例不同期刊重复报道的文献，共查阅到有关他汀类药物致ADR的文献62篇，来自36种国内期刊，患者计69例。其中《药物不良反应杂志》有8篇(12.90%)，《药物流行病学杂志》5篇(8.06%)，《中国医院药学杂志》4篇(6.45%)，《临床误诊误治》4篇(6.45%)，《中国执业药师》4篇(6.45%)。

2结果

2.1ADR与患者性别和年龄的关系他汀类药物所致69例ADR患者中，男性41例(59.42%)，女性28例(40.58%)。其中老年患者(>61岁)38例(55.07%)，年龄最大的91岁[1]，年龄最小的21岁[2]。各年龄组的不良反应比例不同。结果见表1。

表1ADR的患者性别与年龄

Tab.1 ADR patients-gender and age

年龄/岁例数构成比/%男女合计21~301122.90>30~4052710.14>40~503257.25>50~601071724.64>60~701271927.54>70~80641014.49>8045913.04合计412869100.00

2.2他汀类药物引起ADR发生时间及品种他汀类药物引起ADR发生的最短时间为服药后15 min，最长为10余年。所有病例全部经停药或对症治疗后好转或痊愈。他汀类药物引起ADR的共有辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀6种。见表2。

表2他汀类药物引起ADR的品种

Tab.2 Statin induced ADR varieties

药品发生不良反应例数构成比/%辛伐他汀4463.77阿托伐他汀1115.94氟伐他汀68.69瑞舒伐他汀45.80普伐他汀22.90洛伐他汀22.90合计69100.00

2.3他汀类药物所致ADR类型及主要临床表现单一用药22例(31.89%)，合并用药47例(68.12%)。ADR的临床表现包括：肌肉系统的肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高，消化系统的转氨酶升高、药物性肝炎或肝损害，泌尿系统的尿色加深，神经系统的乏力等。见表3。

3讨论

3.1性别差异不明显从表1可以看出，男女比例比较接近，说明性别差异不是很明显。老年患者发生ADR的发生率较高。

3.2辛伐他汀的ADR发生率高69例ADR中辛伐他汀占44例(63.77%)，比例最高。辛伐他汀是3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，阻断甲羟戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少。临床广泛应用于高脂血症患者的治疗，为老年患者的理想药物[3]。已有研究证明，辛伐他汀在有效调节血脂的同时，可显著延缓急性冠脉综合征病变过程和病情变化[4]，对于高血压患者心脑血管相关并发症的发生也可起到预防作用[5]。

表3他汀类药物ADR累及系统和器官及主要临床表现

Tab.3 Statins ADR involved systems-organ and main clinical manifestations

累及系统和器官主要临床表现(例)总例数 构成比/%肌肉系统损害肌肉疼痛(28),肌酸磷酸激酶升高(25),横纹肌溶解(21),肌肉痉挛(2)7636.36消化系统损害转氨酶升高(31),药物性肝炎或肝损害(14),食欲不振(4),恶心(6),纳差(3),黄疸(3),胃痛(1),腹胀(1)6330.14泌尿系统损害肾功能异常(2),多尿(2),尿色加深(14),尿急尿频尿痛(2)209.57神经系统损害乏力(11)头昏(3)焦虑(1)失眠(2)178.13皮肤或其附件损害皮疹(4),皮肤紫斑(1),发热(1),瘙痒(4),皮肤或巩膜黄染(4),皮肤发黑(1)157.18心血管系统损害心悸(2),血管性水肿(3),52.39呼吸系统损害呼吸困难(1)10.48其他全身不适(1),指关节痛(1),消瘦(1),胸闷(4),视物模糊(2),心肌炎(1),血糖升高(2)125.75合计 209100.00

注：部分ADR同时累及多个系统或器官，故分别进行统计

3.3肌肉系统的损害一般认为他汀类药物的肌毒性可能与抑制辅酶Q10生物合成有关。辅酶 Q10缺乏引起细胞线粒体能量供应严重不足，是他汀类药物相关性肌病主要的病理生理学特征[6]。69例ADR对肌肉系统的损害占33例(47.82%)，其中辛伐他汀27例(39.13%)，洛伐他汀2例(2.90%)，阿托伐他汀1例(1.45%)，氟伐他汀2例(2.90%)，瑞舒伐他汀1例(1.45%)。陈章强等[7]报道1例79岁男性患者，因高脂血症服用辛伐他汀20 mg，qd；19 d后出现双下肢无力、酸痛、酱油样小便，双侧股四头肌有明显压痛，CK5454 U·L-1，CK-MB146 U·L-1，LDH376 U·L-1，肌电图显示双侧股四头肌和腓肠肌肌源性损害，诊断为辛伐他汀所致横纹肌溶解症。立即停用辛伐他汀并监测血清心肌酶的变化，同时给予1，6二磷酸果糖、辅酶Q10、维生素B1等药物治疗，1周后患者症状逐渐缓解，3周后心肌酶谱恢复正常。

3.4消化系统方面的损害对消化系统的损害33例(占47.82%)，其中辛伐他汀21例(30.43%)，阿托伐他汀6例(8.70%)，氟伐他汀3例(4.35%)，普伐他汀1例(1.45%)，瑞舒伐他汀2例(2.90%)。王凤芝[8]报道1例65岁男性患者，因冠心病、急性心肌梗死每晚顿服辛伐他汀20 mg调脂，次日口服氯吡格雷75 mg，qd，抗血小板聚集。第13天患者ALT 71 U·L-1，AST 37 U·L-1，第22天患者ALT 1 270 U·L-1，AST 1 269 U·L-1，立即停用辛伐他汀，并给予多烯磷脂酰胆碱、甘利欣等保肝降酶治疗，期间定期监测肝功能，ALT、AST水平逐渐降低，10 d后复查，肝功能基本恢复正常。

3.5泌尿系统方面的损害对泌尿系统的损害16例(占23.19%)，其中辛伐他汀10例(14.49%)，阿托伐他汀3例(4.35%)，氟伐他汀1例(1.45%)，瑞舒伐他汀2例(2.90%)。郝晓佳[9]报道1例56岁女性患者，因高脂血症服用阿托伐他汀钙20 mg，qd，服用第5天患者出现尿急、尿频、尿痛，尿中出现淡红色血丝。尿常规：白细胞计数64.6，细菌计数37 783.5，隐血(+)，亚硝酸盐(+)，诊断为尿路感染，随即停药，遵医嘱服用呋喃妥因，几天后好转。2周后再次服用阿托伐他汀钙，服用3 d后再次出现尿急、尿频、尿痛的症状，考虑为药品不良反应，停药，几天后症状消失。

3.6皮肤或其附件方面的损害对皮肤或其附件的损害11例(占23.19%)，其中辛伐他汀5例(7.25%)，阿托伐他汀1例(1.45%)，氟伐他汀2例(2.90%)，普伐他汀2例(2.90%)，瑞舒伐他汀1例(1.45%)。蔡少华[10]报道1例52岁女性患者，因三酰甘油偏高服用辛伐他汀片10 mg，qn；当晚患者出现心慌、胸闷，双臂可见不规则斑丘疹。立即静滴50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL+100 g·L-1葡萄糖酸钙注射液10 mL+地塞米松注射液5 mg，2 h后自感症状消失，4 h后皮疹逐渐消退。

综上所述，他汀类药物致ADR的主要临床表现为：肌肉系统的肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高，消化系统的转氨酶升高、药物性肝炎或肝损害，泌尿系统的尿色加深，神经系统的乏力等。临床应用时应严格掌握适应证和禁忌证，为减少ADR做到以下几点：注意用药期间监护，定期监测肝肾功能；采取适宜的用药剂量，从小剂量开始，根据血脂情况及时调整；避免或慎与P450酶抑制剂及贝特类调脂药合用。

参考文献：

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